7.2. Strålebehandling

Strålebehandling kombinert med kjemoterapi (PCV)

Det har ikke vært gjennomført større randomiserte studier der man ser på overlevelses­gevinsten ved strålebehandling (altså strålebehandling vs. ingen strålebehandling). Kun én fase III-studie har vist overlevelsesgevinst av adjuvant behandling hos pasienter med diffust lavgradig gliom (Buckner et al., 2016). Denne studien inkluderte 251 pasienter mellom 1998 og 2002 og randomiserte mellom strålebehandling etterfulgt av kjemoterapi (PCV-kurer) mot strålebehandling alene. Studien søkte å inkludere pasienter i prognostisk dårlig gruppe og inklusjonskriteriene var alder >40 år og/eller signifikant rest-svulst etter kirurgi (ikke-radiologisk vurdert). Det ble gitt 54 Gy fordelt på 30 fraksjoner à 1.8 Gy etterfulgt av kjemoterapi (PCV) i 6 sykluser à 8 uker. Grunnet toksisitet fulgte kun 56 % av pasientene protokollen for kjemoterapi (median antall kurer 3–4). Den initiale, protokollførte analysen viste ingen effekt på overlevelse, men økt progresjonsfri overlevelse ved tillegg av PCV postirradiært (E. G. Shaw et al., 2012). Langtidsdata viste imidlertid signifikant økt overlevelse, 13.3 vs. 7.8 år i favør av gruppen som fikk kombinasjonsbehandling med både stråleterapi og PCV-kurer (Buckner et al., 2016). Man fant overlevelsesforskjell i alle analyserte subgrupper, men dette nådde ikke statistisk signifikans hos astrocytomer. Det var imidlertid få pasienter med astrocytom i studien (65 totalt), slik at manglende statistisk signifikans nok kan være relatert til manglende statistisk styrke. Fordi studien inkluderte pasienter så langt tilbake som i 1998 til 2002 er molekylær klassifikasjon mangelfull. Data for 1p19q-status er foreløpig ikke rapportert. Overraskende nok var bare 71 av 113 (63 %) undersøkte svulster IDH1-positive. Man fant imidlertid signifikant overlevelsesgevinst i gruppen som var IDH1-positive, mens det på grunn av det lave antallet IDH1-negative ikke var mulig å gjøre analyser av den gruppen. Inklusjonskriteriene var alder over 40 år uavhengig av resttumor, og kirurgisk bedømt (altså ikke MR-messig bedømt) signifikant resttumor hos pasienter under 40 år. Subtotal reseksjon som utvalgskriterium kan problematiseres siden MR-data ikke er publisert for den aktuelle studien. Kun 28 av 251 inkluderte pasienter er angitt å ha gjennomgått komplett kirurgisk reseksjon. Det er velkjent at korrelasjon mellom radiologisk og kirurgisk bedømt resttumor er dårlig og signifikant rest bedømt kirurgisk innebærer nok ofte en nokså stor radiologisk tumorrest. Det var dessverre ikke utført analyser av hvorvidt resttumorstørrelse etter kirurgi hadde betydning for overlevelsesgevinsten ved strålebehandling og PCV. Da effekten av PCV og strålebehandling synes å være til stede i alle undersøkte histologiske subgrupper og molekylærgenetiske undersøkelser er mangelfullt innhentet, er det heller ikke mulig å bruke molekylær klassifikasjon som absolutt utvalgskriterium for eller imot adjuvant behandling. Til tross for dette var overlevelsesgevinsten stor og dette gir utvilsomt grunn til å overveie tidlig strålebehandling med adjuvant PCV hos mange pasienter med lavgradig diffust gliom. Hvorvidt dette skal tilbys alle pasienter med lavgradig diffust gliom, bare de pasientene som følger inklusjonskriteriene i studien, eller hos de som på bakgrunn av andre prognostiske skåringssystemer vurderes å ha dårligst prognose, er fremdeles usikkert. Hovedgrunnene til usikkerhet rundt dette er bekymring knyttet til langtidstoksisitet ved strålebehandling (Habets et al., 2014), i tillegg til at strålebehandling gjør at resultatene ved senere reoperasjoner blir dårligere. Det er klart større risiko for peritumorale infarkter og infeksjoner ved operasjon etter gjennomgått strålebehandling. Dersom det er resttumormasser som er tilgjengelig for reoperasjon er det derfor kanskje bedre å reoperere før heller enn etter at pasienten mottar strålebehandling.

Det er viktig å huske at overlevelse ved tidlig kirurgi uten bruk av tidlig adjuvant behandling tross alt er god i et et uselektert materiale (median 14.4 år, se informasjon under kirurgisk behandling). Hos yngre pasienter som ut ifra MR er vurdert å være radikalopert er overlevelsen enda bedre. Ved minst 90 % reseksjon er det for eksempel rapportert 8 års totaloverlevelse på 97 % og progresjonsfri overlevelse på 91 % (Smith et al., 2008). Ved 1p19q kodelesjon (Scheie et al., 2011), og spesielt ved små asymptomatiske svulster, er prognosen etter kirurgi alene ofte relativt god (Zhang et al., 2014).

Generelt er pasienter som ikke er kandidater for tidlig kirurgi og der det er tydelige kliniske/​radiologiske tegn til rask tumorprogresjon og/eller opphopning av flere negative prognostiske faktorer, klare kandidater for strålebehandling etterfulgt av kjemoterapi i form av PCV. Pasienter med større tumorrester etter kirurgi som neppe er aktuelle for fremtidige reoperasjoner er også klare kandidater for strålebehandling og PCV. Pasienter over 40–50 år med større tumorrest bør som hovedregel alltid vurderes for tidlig adjuvant behandling.

Pasienter med gliomatosis cerebri bør også tilbys adjuvant tumorrettet behandling etter diagnostisk biopsi. Noen få pasienter med betydelig respons på adjuvant behandling kan da bli aktuelle for kirurgi eller rekirurgi senere (Blonski et al., 2013). For noen av disse pasientene bør man av toksisitets­grunner vurdere kjemoterapi alene, spesielt for dem der det på grunn av tumor­størrelse og –utbredelse blir store strålevolumer. Anbefalt kurskjema for PCV finnes i eget appendix.

Strålebehandling alene

* p<0.05

Tidlig strålebehandling alene forlenger altså ikke 5 års total overlevelse hos pasienter med diffuse lavgradige gliomer, men rapporteres å bedre radiologisk progresjonsfri overlevelse i studien som sammenligner mot kirurgi alene (van den Bent et al., 2005). Radiologisk progresjonsfri overlevelse er som tidligere nevnt et utfordrende endepunkt som defineres ulikt og ofte subjektivt i publiserte studier. Lavgradige diffuse gliomer vokser dessuten alltid dersom målinger gjøres nøyaktig nok (volumetriske målinger) og det er ikke gjort valideringsstudier som bekrefter sammenheng mellom «radiologisk signifikant» progresjon og symptombyrde eller overlevelse. Det er videre begrenset kunnskap om optimale stråledoser. De to eldre dose-respons-studiene viste ikke økt effekt ved høyere stråledoser (Karim et al., 1996; E. Shaw et al., 2002). Risiko for bivirkninger er imidlertid større ved større stråledoser opp til og over 60 Gy (Karim et al., 1996; Kiebert et al., 1998; E. Shaw et al., 2002). Stråleteknologien har imidlertid utviklet seg siden pasientene ble inkludert i disse studiene, og studier som viser redusert kognitiv funksjon etter strålebehandling er gjort med eldre strålebehandlingsteknologi og høye stråle­doser (gjennomsnitt 56 Gy og høyeste dose 69 Gy) (Douw et al., 2009). Valg av stråledoser kompliseres ytterligere av at nyere behandlingsstudier gjerne er gjennomført med høyere dosering enn 45 Gy (E. G. Shaw et al., 2012). Det er indikasjoner på at pasienter med større resttumor kan ha nytte av høyere dose enn 50 Gy (Leighton et al., 2007). I flere utenlandske retningslinjer anbefales doser på 45–50 Gy. Standard dosering i Norge har så langt stort sett vært 1.8 Gy i 30 fraksjoner til totalt 54 Gy (E. Shaw et al., 2002), basert på friskvevstoleranse og er i tillegg den dosen som er brukt i studien hvor kombinasjon med PCV viste bedret overlevelse. En dose mellom 50 og 54 Gy vil på rimelig vis balansere kunn­skapen om effekt og bivirkninger, og er også i tråd med gjeldende anbefaling fra European Federation of Neurological Societies (Soffietti et al., 2010). Dersom det ut fra risikoorganproblematikk er ønsket å gi lavere doser, synes dette akseptabelt ned til 45 Gy.

På bakgrunn av ovenstående synes det klart at man som hovedregel skal unngå postoperativ strålebehandling alene hos pasienter med lavgradig diffust gliom. Pasienter med terapiresistent epilepsi kan ha nytte av tidlig strålebehandling da dette kan bedre anfallskontroll. I en randomisert studie var forekomsten av epileptiske anfall 25 % vs 41 % ett år etter postoperativ strålebehandling sammenlignet med kirurgi alene (van den Bent et al., 2005). Dersom indikasjonen for ikke-kirurgisk behandling er epilepsikontroll og ikke i utgangspunktet sykdomskontroll (ung pasient med liten eller ingen resttumor), vil det med bakgrunn i ovenstående likevel være rimelig å gi PCV i etterkant av strålebehandlingen.