17. Invasive soppinfeksjoner

Invasive soppinfeksjoner oppstår når den aktuelle soppart penetrerer slimhinner eller hud og invaderer underliggende vev. En slik infeksjon kan være lokalisert eller disseminert (systemisk). Spredning av patogenet kan skje hematogent eller på annen måte. Det er først og fremst immunkompromitterte pasienter som rammes [1,2].

Indikasjon for behandling og mulige strategier

Enhver invasiv soppinfeksjon skal behandles, da disse infeksjonene er alvorlige og ofte livstruende [1,2]. De diagnostiske problemene er imidlertid betydelige. Det uspesifikke kliniske bildet som ofte foreligger ved slike infeksjoner, vil ofte medføre at man for sent tenker på muligheten av soppetiologi. Videre vil det ofte by på betydelige problemer å påvise sopp-patogener i adekvat vevsmateriale. Dette skyldes dels ufullkomne diagnostiske laboratoriemetoder, dels problemer med å sikre adekvat vevsmateriale til soppdiagnostikk.

Indikasjoner for start av antimykotisk terapi må basere seg på:

  • Risikofaktorer for invasiv soppinfeksjon hvor spesielle pasientgrupper er særlig viktige
  • Det kliniske bildet, som ofte vil være uspesifikt
  • Laboratoriediagnostikk (inkl ikke-dyrkningsbaserte metoder)

For flere invasive soppinfeksjoner er det klart vist at mortaliteten øker jo lenger tid det går fra infeksjonens debut til igangsettelse av adekvat medikamentell terapi [4,5]. De ovennevnte diagnostiske problemene medfører derfor at medikamentell behandling ofte må startes uten at det foreligger en sikker diagnose. I praksis vil det si at behandlingen startes etter en samlet vurdering av risikofaktorer og klinisk bilde, uten at mikrobiologiske metoder har gitt noen definitiv mykologisk diagnose.

Vi kan da skille mellom to strategier ved behandling av invasive soppinfeksjoner:

  • Målrettet terapi basert på dokumentert infeksjon med påvist sopp-patogen
  • Empirisk terapi basert på vurdering av kliniske manifestasjoner og risikofaktorer, men uten mykologisk dokumentasjon

En tradisjonell form for empirisk terapi som særlig har vært anvendt i hematologien i en årrekke, er start av antimykotisk behandling hos pasienter med nøytropeni med forventet varighet over en viss tid og feber av uklar årsak som ikke responderer på 4-7 dagers bredspektret antibakteriell terapi [6,7,8]. Medikamentet som velges i denne situasjonen, må være bredspektret nok til å dekke de mest sannsynlige sopp-patogenene. Den lokale epidemiologiske situasjon vil derfor være avgjørende for terapivalget. Uansett om empirisk soppbehandling startes på dette grunnlag, bør det drives aktiv utredning med tanke på dokumentasjon av sopp-etiologi eller annen årsak til den vedvarende feberen.

Viktige risikofaktorer for invasive soppinfeksjoner

Nøytropeni

  • Sopp: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Zygomycetes
  • Viktige pasientgrupper: hematologisk cancer, benmargs- eller stamcelletransplantasjon, aplastisk anemi

Immunhemmende legemidler: kortikosteroider, cytostatika, immunosuppressiva

  • Sopp: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Zygomycetes, Pneumocystis jirovecii
  • Viktige pasientgrupper: hematologisk cancer, autoimmune sykdommer, transplantasjon (organ-, stamcelle-), transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD)

Bredspektret antibiotikabehandling

  • Sopp: Candida, Aspergillus
  • Viktige pasientgrupper: mange pasientgrupper, blant annet intensivpasienter

Omfattende kirurgi (abdominal, thorax)

  • Sopp: Candida
  • Viktige pasientgrupper: mange postoperative pasienter

Sentrale venekatetre

  • Sopp: Candida
  • Viktige pasientgrupper: mange pasientgrupper, blant annet intensivpasienter

Kolonisering

  • Sopp: Candida, Aspergillus
  • Viktige pasientgrupper: mange pasientgrupper

HIV-relatert immunsvikt

  • Sopp: Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus, Aspergillus
  • Viktige pasientgrupper: HIV-pasienter

Akutt nyresvikt

  • Sopp: Candida
  • Viktige pasientgrupper: intensivpasienter

Ketoacidose

  • Sopp: Zygomycetes
  • Viktige pasientgrupper: diabetespasienter

Omfattende byggearbeid

  • Sopp: Aspergillus
  • Viktige pasientgrupper: benmarg-/stamcelletransplantasjon

Etiologi

Den hyppigste årsaken er Candida spp. og fortsatt utgjør C. albicans ca. 70% av candidemi- isolater i Norge. Nest hyppigst ses Aspergillusinfeksjoner hvor A fumigatus fortsatt dominerer. Pneumocystis jirovecii ses nå i økende grad, mens Cryptococcus neoformans og sopparter tilhørende familien Zygomycetes forekommer sporadisk. Endemiske mykoser finnes en rekke steder i verden og kan en sjelden gang forekomme som importsykdom i Norge.

Klinisk diagnostikk inkludert billeddiagnostikk

De kliniske manifestasjonene ved invasive soppinfeksjoner vil ofte være nokså uspesifikke. Ved enkelte infeksjoner, for eksempel med kryptokokker og Pneumocystis jirovecii vil imidlertid spesielle kliniske trekk gi mistanke om soppetiologien. Ved utredning av mulig invasiv soppinfeksjon bør den diagnostiske tilnærming være aggressiv, med invasiv diagnostikk for å skaffe vevsmateriale til spesialundersøkelser med tanke på sopp-patogener [3]. Dette gjelder blant annet sikring av vevsmateriale ved lunge- og hjerneinfeksjon. Liberal bruk av billeddiagnostikk (ultralyd, CT, MR) er viktig blant annet som veiledning for invasiv diagnostikk.

Laboratoriediagnostikk

En rekke metoder er aktuelle ved invasive soppinfeksjoner [3]:

  • Direkte mikroskopi evt. med spesialfarging og/eller immunfluorescens eller immunhistokjemi
  • Dyrkning – obs! rikelig med materiale(flere biopsier, aspirater, rikelig med blod og andre kroppsvæsker)
  • Molekylærbiologiske metoder – f.eks. PCR
  • Antigenpåvisning – f.eks. kryptokokkantigen og galactomannan
  • Antistoffpåvisning – ved enkelte kroniske aspergillusinfeksjoner.

Aktuelle legemidler

Legemidler mot invasive soppinfeksjoner omfatter i dag fire legemiddelklasser [9]. Ved Pneumocystis jirovecii benyttes ikke konvensjonelle soppmidler i dag.

Polyener

  • Amfotericin B, iv. Meget bredspektret.
  • Liposomalt amfotericin B, iv. Kan anvendes ved de fleste soppinfeksjoner.

Triazoler

  • Flukonazol, po/iv. De fleste Candida-arter. Cryptococcus.
  • Vorikonazol, po/iv. Aspergillus. Unntaksvis Candida.
  • Posakonazol, po. Aspergillus, Zygomycetes.
  • Itrakonazol, po. Aspergillus, i praksis bare som peroral behandling og profylakse.

Echinocandiner

  • Caspofungin, iv. Candida, Aspergillus.
  • Anidulafungin, iv. Candida. Har effekt mot Aspergillus, men begrenset klinisk erfaring.
  • Micafungin, iv. Candida. Har effekt mot Aspergillus, men begrenset klinisk erfaring.

RNA-syntese-inhibitor

  • 5-flucytosin (5-FC), po/iv. Særlig Cryptococcus, alltid kombinert med amfotericin B.

Av de fire tilgjengelige triazol-preparatene er det først og fremst flukonazol og vorikonazol som har fått omfattende anvendelse. Konsentrasjonsbestemmelse av azolene (vorikonazol, posakonazol og itrakonazol) utføres nå i Norge, og er ønskelig på grunn av begrenset terapeutisk bredde (særlig vorikonazol), og varierende biotilgjengelighet (itrakonazol, posakonazol).

Alle de tre tilgjengelige echinocandinene kan anvendes ved invasive Candida-infeksjoner og er trolig ganske ekvivalente. Caspofungin har også betydelig anvendelse ved Aspergillus-infeksjoner. Sannsynligvis har alle echinocandinene effekt overfor Aspergillus, men erfaringen med de to øvrige echinocandiner er beskjeden, spesielt for anidulafungin. Echinocandinene penetrerer dårlig til CNS og dermed til øye.

5-flucytosin (5-FC) har hatt anvendelse i mange år, først og fremst i kombinasjon med amfotericin B ved kryptokokk-meningitt. Medikamentet anvendes nå i liten grad. Dette skyldes dels at det ikke lenger er registrert i Norge og i perioder har vært vanskelig å få tak i. Videre utfører norske laboratorier for tiden ikke konsentrasjons-bestemmelse av 5-FC, som er nødvendig for monitorering av behandling med medikamentet, som har liten terapeutisk bredde.

Konvensjonelt amfotericin B har i flere tiår vært det viktigste medikament ved invasive soppinfeksjoner. Pga betydelig nefrotoksistet har imidlertid dette medikamentet i dag en meget begrenset anvendelse. På det internasjonale marked er flere lipid-formuleringer av amfotericin B tilgjengelige. Da disse har vesentlig lavere nefrotoksistet enn konvensjonelt amfotericin B, har de i mange sammenhenger erstattet dette. I Norge anvendes av disse preparatene så å si utelukkende AmBisome, som er en liposomal formulering. De øvrige lipid-assosierte amfotericin B-preparatene omtales ikke videre.

Bivirkninger og interaksjoner

I tillegg til vurderingen av sannsynlig effekt på den aktuelle soppart, eventuelt evaluert ved in vitro testing, vil terapivalg også influeres av risiko for bivirkninger og medikament-interaksjoner [1,9]. Medikamentinteraksjoner er særlig viktige ved triazolene (flukonazol, vorikonazol, posakonazol og itrakonazol). Gruppen echinocandiner er assosiert med få bivirkninger og liten interaksjonsrisiko. Heller ikke ved triazolene er bivirkningene i alminnelighet hyppige eller alvorlige. Den viktigste bivirkningen ved amfotericin B-preparater er nefrotoksisitet, som er vesentlig mindre ved liposomalt amfotericin B enn ved konvensjonelt amfotericin B. Ved behov for lengre behandlingstid med amfotericin B i høy dosering bør derfor liposomalt amfotericin B foretrekkes.

Kombinasjoner av mer enn ett antimykotisk medikament har tradisjonelt kun vært benyttet i helt spesielle tilfeller av invasive soppinfeksjoner først og fremst kryptokokkmeningitt [10]. Inntil dokumentasjon av effekten av kombinasjonsbehandling eventuelt foreligger, bør man imidlertid være tilbakeholdende med slik behandling, som både fordyrer allerede kostbare behandlingsregimer og teoretisk kan tenkes å forårsake både økt toksisitet og antagonisme mellom de enkelte medikamenter [11]. Av og til vil det imidlertid være naturlig å legge til et nytt medikament ved manglende respons på allerede igangsatt behandling uten å seponere førstelinjemedikamentet.

Ikke-medikamentell behandling

Ved enkelte soppinfeksjoner er også ikke-medikamentelle former for terapi aktuelle. Kirurgisk behandling med eksisjon av infisert vev er for eksempel en viktig del av terapien ved zygomycose i nese og bihuler [1]. Kirurgi er også aktuelt ved kronisk, nekrotiserende pulmonal aspergillose [8].

Vurder fjerning av mulig infisert fremmedmateriale, for eksempel sentralt venekateter.Hos alle immunkompromitterte pasienter under behandling med immunosuppressive medikamenter er det viktig å forsøke å redusere dosene av disse medikamentene så mye som mulig for å bedre pasientens immunforsvar.

Det er også viktig å få kontroll over underliggende sykdomsprosesser, for eksempel ved behandling av hematologisk cancer.

Endemiske soppinfeksjoner

Innledning

Endemiske mykoser omfatter en rekke invasive soppinfeksjoner med sopparter som ikke finnes i Skandinavia, men er lokalisert til geografisk begrensede områder i flere verdensdeler [25,26]. Disse soppartene infiserer ofte individer med normalt infeksjonsforsvar, selv om infeksjonen ofte er asymptomatisk eller viser bare beskjedne manifestasjoner. Hos immunkompromitterte pasienter derimot vil primærinfeksjonen ofte gi meget alvorlige sykdomsbilder. I slike pasientgrupper vil sykdomsbildet ikke sjelden være resultat av reaktivering av tidligere og persisterende infeksjon i forbindelse med utviklingen av immunsvikt.

De viktigste formene for endemiske mykoser er:

  • Blastomycose
  • Histoplasmose
  • Coccidioidomycose
  • Paracoccidioidomycose
  • Sporothricose
  • Penicilliose

Resistensforhold

Se spesiallitteratur.

Indikasjon for behandling

Hos ikke-immunkompromitterte pasienter vil spesifikk medikamentell behandling av og til ikke være indisert, da pasientens immunrespons vil føre til full helbredelse. Hos immunkompromitterte pasienter vil det i de fleste tilfeller være indikasjon for antimykotisk terapi [26].

Indikasjon for profylakse

Se spesiallitteratur.

Diagnostikk

Muligheten av importtilfeller av endemiske mycoser er tilstede, men infeksjoner med de nevnte sopptypene har hittil vært sjeldne i Norge. Uklare infeksjonsbilder hos individer som har oppholdt seg i geografiske strøk med endemiske soppinfeksjoner, bør imidlertid bringe tanken hen på slike infeksjoner [25,26].

Serologisk testing for Histoplasma, Blastomycosis og Coccidioidomycosis utføres ved Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet (OUS). Eventuell dyrkning må gjøres i P3-laboratorium pga fare for laboratoriesmitte.

Behandling

Stort sett anvendes de samme antimycotiske medikamenter som ved våre hjemlige invasive soppinfeksjoner. Det henvises til spesiallitteratur for de enkelte former for endemisk mycose [26]

Referanser

  1. Kontoyiannis DP, MD, ScD Invasive Mycoses: Strategies for Effective Management Am J Medicine. 2012;125, suppl. s25-s38.
  2. Kriengkauykiat J, Ito JI, Dadwal SS. Epidemiology and treatment approaches in management of invasive fungal infections. Clin Epidem 2011;3:175-191
  3. Ostrosky-Zeichner L. Invasive Mycoses: Diagnostic Challenges. Am J Medicine 2012;125:suppl 1. S14-S24
  4. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the Empiric Treatment of Candida Bloodstream Infection until Positive Blood Culture Results Are Obtained: a Potential Risk Factor for Hospital Mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3640-3645
  5. Garey KW, Milind R., Pai MP, Mingo DE, Suda KJ, Turpin RS, Bearden DT. Time to Initiation of Fluconazole Therapy Impacts Mortality in Patients with Candidemia: A Multi-Institutional Study. Clin Infect Dis 2006;43: 25-31
  6. Martino R, Viscoli C. Empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent or recurrent fever of unknown origin. Brit J Haematol 2006;132:138-54.
  7. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, Filler SG, Fisher JF, Kullberg BJ, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin infect dis 2009;48:503-35
  8. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46:327-60
  9. Mohr J, Johnson M, Cooper T et al. Current Options in Antifungal Pharmacotherapy Pharmacotherapy 2008;28:614-645
  10. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:291-322.
  11. Ostrosky-Zeichner L. Combination antifungal therapy: a critical review of the evidence .Clin Microbiol Infect 2008;14: suppl. 4, S65-S70
  12. Shah DN, Yau R, Lasco TM et al. Impact of prior inappropriate fluconazole dosing on isolation of fluconazole-nonsusceptible Candida species in hospitalized patients with candidemia. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:3239-43
  13. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, Playford G, Reboli AC, Rex JH, Sobel JD, Pappas PG, Kullberg BJ for the Mycoses Study Group.: Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012;54:1110-1122
  14. Riddell J 4th, Comer GM, Kauffman CA.Treatment of endogenous fungal endophthalmitis: focus on new antifungal agents. Clin Infect Dis 2011;52:648-53.
  15. Loyse A, Wilson D, Meintjes G et al. Comparison of the early fungicidal activity of high-dose fluconazole, voriconazole, and flucytosine as second-line drugs given in combination with amphotericin B for the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis. 2012;54:121-8
  16. Shoham S, Magill SS, Merz WG et al. Primary treatment of zygomycosis with liposomal amphotericin B: analysis of 28 cases. Med Mycol 2010:48:511-7.
  17. Kaplan JE, Benson C, Holmes KH, et al. Centers for Disease Control and Prevention (CDC); National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR 2009;58:1-207
  18. Calderón EJ, Gutiérrez-Rivero S, Durand-Joly I et al. Pneumocystis infection in humans: diagnosis and treatment. Expert Rev Anti Infect Ther 2010;8:683-701
  19. Green H, Paul M, Vidal L et al. Prophylaxis of Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients. The Cochrane Library 2011;1:1-29
  20. Smego RA Jr, Nagar S, Maloba B et al. A meta-analysis of salvage therapy for Pneumocystis carinii pneumonia. Arch Intern Med 2001;161:1529-33.
  21. Helweg-Larsen J, Benfield T, Atzori C et al. Clinical efficacy of first- and second-line treatments for HIV-associated Pneumocystis jirovecii pneumonia: a tri-centre cohort study. Antimicrob Chemother 2009;64:1282-90.
  22. Briel M, Bucher H, Boscaccci R et al. Adjunctive corticosteroids for Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with HIV-infection. The Cochrane Library 2009;1:1-14
  23. Moon SM, Kim T, Sung H et al. Outcomes of moderate-to-severe Pneumocystis pneumonia treated with adjunctive steroid in non-HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:4613-8
  24. Toma E, Thorne A, Singer J et al. Clindamycin with primaquine vs. trimethoprim-sulfamethoxazole therapy for mild and moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS: a multicenter, double-blind, randomized trial . Clin Infect Dis. 1998 27:524-30.
  25. Bonifaz A, Vazquez-Gonzalez D, Perusquia-Ortiz AM. Endemic systemic mycoses:coccidioidomycosis histoplasmosis, paracoccidioidomycosis and blastomycosis. J Dtsch Dermatol Ges 2011;9:705-14
  26. Hage CA, Knox KS, Wheat LJ. Endemic mycoses: Overlooked causes of community acquired pneumonia. Respir Med 2012;106:769-76c.

Sist faglig oppdatert: 08. januar 2018