Febril nøytropeni
Anbefalingen er faglig normerende og et hjelpemiddel for å ta forsvarlige valg som fremmer god praksis, kvalitet og likhet innenfor folkehelsen og for helsetjenesten. Anbefalingen er ikke rettslig bindende.
Indikasjon
Febril nøytropeni
Behandling
Standardregime
Benzylpenicillin iv 3 g x 4 + gentamicin/tobramycin* iv 5-7 mg/kg x 1
* Ikke aminoglykosider ved GFR < 30 mg/L. Se dosering og konsentrasjonsmåling av antibiotika. Tobramycin ved mistanke om Pseudomonas spp.
Alternativer
Førstevalg: Piperacillin/tazobactam iv 2 g x 4
Andrevalg: Meropenem iv 1 g x 3 eller
Noen pasienter skal ikke ha aminoglykosid: kronisk nyresvikt/signifikant redusert nyrefunksjon, pasienter som skal behandles med cis-platinum i nær fremtid, pasienter med stor "third space" væskeansamling (massiv ascites), pasienter med myelomnyrer og etter behandling med aminoglykosider siste 1-2 uker.
Meropenem bør spares for å unngå resistensutvikling
Ved penicillin straksallergi (type 1)
Klindamycin iv 600-900 mg x 3-4 + gentamicin* iv 5-7/mg/kg x 1
* Ikke aminoglykosider ved GFR < 30 mg/L. Se Antibiotika medikamentmonitorering.
Tobramycin ved mistanke om Pseudomonas spp.
Klindamycin gis peroralt fra dag 2 ved lav risiko for komplikasjoner
Ved penicillinallergi, ikke type 1
Cefuroksim iv 1,5 g x 3 + gentamicin/tobramycin* 5-7 mg/kg x 1
* Ikke aminoglykosider ved GFR < 30 mg/L. Se Antibiotika medikamentmonitorering.
Tobramycin ved mistanke om Pseudomonas spp.
Infusjonstid for aminoglyk. er 30 min.Aminoglykosid gis først.
Ved cave aminoglykosider
Benzylpenicillin iv 3 g x 4 + ciprofloksacin iv 400 mg x 2-3
eller
Klindamycin iv 600-900 mg x 3-4 + ciprofloksacin 400 mg x 2-3
Ciprofloksacin og klindamycin gis peroralt fra dag 2 ved lav risiko for komplikasjoner
Ved anaerob infeksjon
Mistenkes ved for eksempel abdominalt/gynekologisk fokus eller perianal ømhet/abscess, legg til:
- Metronidazol iv 1500 mg første døgn, deretter 1000 mg x 1 (alternativt 500 mg x 3). Metronidazol har konsentrasjonsavhengig farmakodynamikk.
- Pasienter som får meropenem, imipenem, piperacillin-tazobactam eller klindamycin er allerede adekvat anaerobt dekket. Penicillin er effektivt mot orale anaerobe bakterier.
Aktuelle legemidler
Ved å trykke på virkestoffene finner du tilgjengelige legemidler i Norge med tilhørende preparatomtaler (SPC) og pakningsvedlegg hos Statens legemiddelverk.
Referanser
- Torfoss D, Sandven P. Invasive fungal infections at The Norwegian Radium Hospital 1998-2003. Scand J Infect Dis. 2005;37:585-9.
- Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumors. Eur J Cancer 2011;47:8-32.
- Wingard JR, Elmongy M. Strategies for minimizing complications of neutropenia: Prophylactic myeloid growth factors or antibiotics. Clin Rev Oncol Hematol 2009;72:144-54.
- Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F et al. Levofloxacin to Prevent Bacterial Infection in Patients with Cancer and Neutropenia. New Eng J Med 2005;353:977-87.
- Cullen M, Steven N, Billingham L et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005;353:988-98.
- Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M et al. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.:CD004386.
- Herbst C, Naumann F, Kruse EB et al. Prophylactic antibiotics or G-CSF for the prevention of infections and improvement of survival in cancer patients undergoing chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD007107.
- Kjellander C, Björkholm M, Cherif H et al. Bacteremia in patients with neutropenia: low all-cause mortality and low occurrence of antimicrobial resistance in hospitalized patients receiving no antibacterial prophylaxis. A single center study. Eur J Haematol. 2012 Feb 15.
- Ng EST, Liew Y, Koh LP, Hsu LY. Fluorokinolone prophylxsis against febrile neutropenia in areas with high fluorokinolone resistance – an Asian perspective. J Formosan Med Ass 2010;109:624-31.
- Ng EST, Liew Y, Earnest A et al. Audit of fluorokinolone prophylaxis against chemotherapy-induced febrile neutropenia in a hospital with highly prevalent fluorokinolone resistance. Leuk Lymph 2011;52:131-3.
- Sohn BS, Yoon DH, Kim S et al. The role of prophylactic antimicrobials during autologous stem cell transplantation: a single-center experience. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31(7):1653-61.
- Slavin MA, Lingaratnam S, Mileshkin L et al. Use of antibacterial prophylaxis for patients with neutropenia. Int Med J 2011;41:102-9.
- Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk Index: A Multinational Scoring System for Identifying Low-Risk Febrile Neutropenic Cancer Patients. J Clin Oncology 2000;18:3038-51.
- Klatersky J, Paesmans M, Georgala A et al. Outpatient oral antibiotics for febrile neutropenic cancer patients using a score predictive for complications. J Clin Oncology 2006;24:4129-4134.
- de Man P, Verhoeven BAN, Verbrugh HA, Vos MC, van den Anker JN. An antibiotic policy to prevent emergence of resistant bacilli. Lancet 2000;355:973-8.
- Klastersky J. Empirical antibiotic therapy in neutropenic cancer patients. Eur J Cancer 1993;29A (suppl.1):S6-S10.
- Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-e93.
- Frøland SS, Myrvang B, Evensen S, Lingaas E. Monoterapi med ceftazidim hos pasienter med akutt leukemi og granulocytopeni. Erfaringer fra Rikshospitalet [in Norwegian]. Norsk Ceftazidim Symposium. Oslo: Glaxo, 1989: 45-50.
- Hammerstrøm J, Jacobsen T. Bakteriemi ved granulocytopeni – mikrobiologi og empirisk antibiotikabehandling [in Norwegian]. Tidsskr Nor Legeforen 1998; 118: 4370-5.
- Tangen JM, Berentsen S, Dahl IM, Ly B, Myrvang B. Empirisk antibiotikabehandling hos pasienter med akutt myelogen leukemi [in Norwegian]. Tidskr Nor Legeforen 1999; 119: 35-8.
- Sigurdardottir K, Digranes A, Harthug S, et al. A multi-centre prospective study of febrile neutropenia in Norway: microbiological findings and antimicrobial susceptibility. Scand J Infect Dis 2005; 37: 455-64.
- Torfoss D, Høiby EA, Tangen JM et al. Tobramycin once versus three times daily, given with penicillin G, to febrile neutropenic cancer patients in Norway: a prospective, randomized, multicentre trial. J Antimicrob Chemother 2007;59:711-7.
- Hammerstrom J, Røym AL, Gran FW. Bakteriemi ved maligne blodsykdommer [in Norwegian]. Tidsskr Nor Legeforen 2008;128:1655-9.
- Stabell N, Nordal E, Stensvold E et al. Febrile neutropenia in children with cancer: a retrospective Norwegian multicentre study of clinical and microbiological outcome. Scand J Infect Dis 2008;40:301-7.
- Torfoss D, Høiby EA, Holte H, Kvaløy S. The Norwegian experience with penicillin G plus an aminoglycoside as initial empiric therapy in febrile neutropenia; a review. Acta Oncol 2012;51:433-40.
- Leibovici L, Paul M, Ezra O. Ethical dilemmas in antibiotic treatment. J Antimicrob Chemother 2012;67:12-6.
- Gilbert DN, Leggett JE. Aminoglycosides. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. (eds). Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, [7th edition]. Philadelphia: Churchill and Livingstone, 2010:359-84.
- Keating MJ, Bodey GP, Valdivieso M et al. A randomized comparative trial of three aminoglycosides – comparison of continuous infusions of gentamicin, amikacin and sisomicin combined with carbencillin in the treatment of infections in neutropenic patients with malignancies. Medicine 1979;58:159-70.
- Mavros MN, Polyzos KA, Rafailidis PI, Falagas ME. Once versus multiple daily dosing of aminoglycosides for patients with febrile neutropenia: a systematic review and metaanalysis. J Antimicrob Chemother 2011;66:251-9.
- Sandven P, Bevanger L, Digranes A, Haukland HH, Mannsåker T, Gaustad P and the Norwegian Yeast Study Group. Candidemia in Norway (1991 to 2003): Results from a nationwide study. J Clin Microbiol 2006;44:1977-81.
Kunnskapsgrunnlag og anbefalingens styrke
Referansene som følger av litteratursøk på basis av ovennevnte PICO dekker et bredt felt av problemer knyttet til FN. De kan grupperes i noen hovedtemaer som vurderes samlet.
1. Norske studier om infeksjoner hos cancerpasienter [18-25] har delvis sett på den kliniske effekten av den antibakterielle behandlingen og dels på samsvaret mellom mikrobiologiske funn og antibiotikabehandlingen. Konklusjonen er den samme i alle studiene: penicillin og aminoglykosid er effektiv og sikker initial, empirisk behandling ved FN, forutsatt at antibiotikaregimet modifiseres hvis den kliniske responsen ikke er tilfredsstillende.
Kvalitet på litteratur: Kun en RCT; resten er observasjonsstudier. Men alle studiene har samme konklusjon. MODERAT KVALITET.
Anbefalingens styrke: De norske studiene har alle samme konklusjon og er forenlige med norsk erfaring og praksis: Det gis en STERK ANBEFALING for fortsatt bruk av penicillin og aminoglykoside som initial, empirisk terapi ved febril nøytropeni.
2. Internasjonale erfaringer og diskusjoner etablerer monoterapi med et bredspektret β-laktam som initial standardbehandling [16,17], men stiller seg også kritisk til denne tradisjonen [26].
Kvalitet på litteratur: Totalt sett er det høy kvalitet på en lang rekke RCT for bruk av bredspektrede β-laktam antibiotika: HØY KVALITET.
Anbefalingens styrke: Monoterapi med bredspektrede β-laktam antibiotika er overbevisende dokumentert å være effektiv og trygg behandling ved FN. De er derfor sikre å bruke hvis penicillin og aminoglykosid ikke kan brukes. Imidlertid er slik bredspektret bruk en viktig bidragende årsak til de resistensproblemene verden står overfor, og vi anbefaler derfor disse midlene som sekundære i forhold til penicillin og aminoglykosid. Når de skal brukes, spares karbapenemene (meropenem) til tredjelinjebehandling. Meropenemresistens vil bli katastrofalt for mulighetene til trygg antibiotikabehandling. Det gis STERK ANBEFALING FOR bruk av bredspektrede β -laktam antibiotika, men som andrelinjebehandling, ved febril nøytropeni.
3. Profylakse mot/ved FN [2-7].
Vurder G-CSF ved risiko for FN > 20%, og over 10% ved tilleggs-risikofaktorer. Internasjonale studier anbefaler antibiotikaprofylakse med et fluorokinolon ved FN. Nytten av dette trekkes i tvil bl.a. av [8-12]. Algoritme for vurdering av risiko ved FN [13].
Kvalitet på litteratur: De fleste store RCT studiene som har sett på antibiotikaprofylakse har høy kvalitet. De konkluderer også med at de ikke kan finne noen tegn til resistensutvikling, men der er nok studiene både for små, for begrensede og for kortvarige. Studier fra land med høy fluorokinolonresistens viser at slik profylakse ikke har noen verdi [9-12], og enkelte studier [8] fra Nord-Europa fraråder profylakse. Likevel må det sies at kvaliteten på denne litteraturen er høy: HØY KVALITET.
Anbefalingens styrke: Dødeligheten ved initial FN er < 1%. For å unngå resistensutvikling, advarer vi mot antibiotikaprofylakse ved FN, ikke minst fordi slik profylakse ville måtte inkludere et fluorokinolon, der resistensutviklingen er sterkt økende. Holdepunktene for bruk av G-CSF for å forebygge og redusere FN er imidlertid en ønsket behandling, da den både reduserer antibiotikabruken og faren for resistensutvikling [2,3]: Vi finner ut fra dette å gi BETINGET ANBEFALING for antibiotisk infeksjonsprofylakse, og samtidig en STERK ANBEFALING for G-CSF profylakse.
4. Nefrotoksisitet ved bruk av aminoglykosider.
Studier viser at friske nyrer har høy toleranse for aminoglykosider [28-29]. Mekanismer utdypes i Mandell's lærebok [27].
Kvalitet på litteratur: Keatings studie fra 1979 [28] har en del svakheter. Mavros studie fra 2011 [29] er en metaanalyse med høy kvalitet. Den finner at dosering av aminoglykosider er likeverdig nefrotoksiske enten de gis én eller flere ganger daglig, likevel med en trend til at én gang daglig gir mindre nefrotoksisitet. Totalt sett: HØY KVALITET.
Anbefalingens styrke: Friske nyrer tåler aminoglykosider godt. Det er likevel viktig å unngå å kompromittere vital anti-cancer terapi med nefrotoksiske antibiotika. Dette tatt i betraktning, anser vi ikke nefrotoksisitet som noe argument mot å bruke penicillin og aminoglykosid som generelt førstevalg ved FN.
5. Norsk candida-epidemiologi og diagnostisk erfaring.
Kvalitet på litteratur: Sandvens oversikt over alle norske invasive candidainfeksjoner over en ti-års periode [30] er en godt gjennomført observasjonsstudie som viser stabil epidemiologi i denne perioden (1991-2003) med dominans av flukonazol-følsomme isolater.
Forekomsten av Candida albicans er 70% hvilket er 20% høyere enn tilsvarende internasjonale studier. En restriktiv bruk av antifungale midler i Norge er den sannsynlige årsaken til dette. Torfoss og Sandvens studie fra 2005 [1] er en liten studie fra ett senter. 90% av isolatene var C. albicans. Halvparten av isolatene ble kun funnet i BacTec soppflasken. Begge studiene var norske observasjonsstudier; LAV KVALITET.
Anbefalingens styrke: Det gis STERK ANBEFALING om tilbakeholdenhet med antifungal profylakse.
Kunnskapsgrunnlag og anbefalingens styrke
Referansene som følger av litteratursøk på basis av ovennevnte PICO dekker et bredt felt av problemer knyttet til FN. De kan grupperes i noen hovedtemaer som vurderes samlet.
1. Norske studier om infeksjoner hos cancerpasienter [18-25] har delvis sett på den kliniske effekten av den antibakterielle behandlingen og dels på samsvaret mellom mikrobiologiske funn og antibiotikabehandlingen. Konklusjonen er den samme i alle studiene: penicillin og aminoglykosid er effektiv og sikker initial, empirisk behandling ved FN, forutsatt at antibiotikaregimet modifiseres hvis den kliniske responsen ikke er tilfredsstillende.
Kvalitet på litteratur: Kun en RCT; resten er observasjonsstudier. Men alle studiene har samme konklusjon. MODERAT KVALITET.
Anbefalingens styrke: De norske studiene har alle samme konklusjon og er forenlige med norsk erfaring og praksis: Det gis en STERK ANBEFALING for fortsatt bruk av penicillin og aminoglykoside som initial, empirisk terapi ved febril nøytropeni.
2. Internasjonale erfaringer og diskusjoner etablerer monoterapi med et bredspektret β-laktam som initial standardbehandling [16,17], men stiller seg også kritisk til denne tradisjonen [26].
Kvalitet på litteratur: Totalt sett er det høy kvalitet på en lang rekke RCT for bruk av bredspektrede β-laktam antibiotika: HØY KVALITET.
Anbefalingens styrke: Monoterapi med bredspektrede β-laktam antibiotika er overbevisende dokumentert å være effektiv og trygg behandling ved FN. De er derfor sikre å bruke hvis penicillin og aminoglykosid ikke kan brukes. Imidlertid er slik bredspektret bruk en viktig bidragende årsak til de resistensproblemene verden står overfor, og vi anbefaler derfor disse midlene som sekundære i forhold til penicillin og aminoglykosid. Når de skal brukes, spares karbapenemene (meropenem) til tredjelinjebehandling. Meropenemresistens vil bli katastrofalt for mulighetene til trygg antibiotikabehandling. Det gis STERK ANBEFALING FOR bruk av bredspektrede β -laktam antibiotika, men som andrelinjebehandling, ved febril nøytropeni.
3. Profylakse mot/ved FN [2-7].
Vurder G-CSF ved risko for FN > 20%, og over 10% ved tilleggs-risikofaktorer. Internasjonale studier anbefaler antibiotikaprofylakse med et fluorokinolon ved FN. Nytten av dette trekkes i tvil bl.a. av [8-12]. Algoritme for vurdering av risiko ved FN [13].
Kvalitet på litteratur: De fleste store RCT studiene som har sett på antibiotikaprofylakse har høy kvalitet. De konkluderer også med at de ikke kan finne noen tegn til resistensutvikling, men der er nok studiene både for små, for begrensede og for kortvarige. Studier fra land med høy fluorokinolonresistens viser at slik profylakse ikke har noen verdi [9-12], og enkelte studier [8] fra Nord-Europa fraråder profylakse. Likevel må det sies at kvaliteten på denne litteraturen er høy: HØY KVALITET.
Anbefalingens styrke: Dødeligheten ved initial FN er < 1%. For å unngå resistensutvikling, advarer vi mot antibiotikaprofylakse ved FN, ikke minst fordi slik profylakse ville måtte inkludere et fluorokinolon, der resistensutviklingen er sterkt økende. Holdepunktene for bruk av G-CSF for å forebygge og redusere FN er imidlertid en ønsket behandling, da den både reduserer antibiotikabruken og faren for resistensutvikling [2,3]: Vi finner ut fra dette å gi BETINGET ANBEFALING for antibiotisk infeksjonsprofylakse, og samtidig en STERK ANBEFALING for G-CSF profylakse.
4. Nefrotoksisitet ved bruk av aminoglykosider.
Studier viser at friske nyrer har høy toleranse for aminoglykosider [28-29]. Mekanismer utdypes i Mandell's lærebok [27].
Kvalitet på litteratur: Keatings studie fra 1979 [28] har en del svakheter. Mavros studie fra 2011 [29] er en metaanalyse med høy kvalitet. Den finner at dosering av aminoglykosider er likeverdig nefrotoksiske enten de gis én eller flere ganger daglig, likevel med en trend til at én gang daglig gir mindre nefrotoksisitet. Totalt sett: HØY KVALITET.
Anbefalingens styrke: Friske nyrer tåler aminoglykosider godt. Det er likevel viktig å unngå å kompromittere vital anti-cancer terapi med nefrotoksiske antibiotika. Dette tatt i betraktning, anser vi ikke nefrotoksisitet som noe argument mot å bruke penicillin og aminoglykosid som generelt førstevalg ved FN.
5. Norsk candida-epidemiologi og diagnostisk erfaring.
Kvalitet på litteratur: Sandvens oversikt over alle norske invasive candidainfeksjoner over en ti-års periode [30] er en godt gjennomført observasjonsstudie som viser stabil epidemiologi i denne perioden (1991-2003) med dominans av flukonazol-følsomme isolater.
Forekomsten av Candida albicans er 70% hvilket er 20% høyere enn tilsvarende internasjonale studier. En restriktiv bruk av antifungale midler i Norge er den sannsynlige årsaken til dette. Torfoss og Sandvens studie fra 2005 [1] er en liten studie fra ett senter. 90% av isolatene var C. albicans. Halvparten av isolatene ble kun funnet i BacTec soppflasken. Begge studiene var norske observasjonsstudier; LAV KVALITET.
Anbefalingens styrke: Det gis STERK ANBEFALING om tilbakeholdenhet med antifungal profylakse.
Helsedirektoratet (2019). Febril nøytropeni [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 08. januar 2018, lest 15. april 2021). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus/febril-noytropeni/febril-noytropeni