14.3. Osteomyelitt
Anbefalingen gjelder empirisk behandling av osteomyelitt i påvente av mikrobiologiske prøvesvar.
Ved akutt forløp/systemisk påvirket pasient startes antibiotikabehandlingen umiddelbart etter at to sett blodkulturer er tatt. Ved fredeligere/langvarig forløp kan oppstart av antibiotikabehandling ofte vente til blodkultursvar foreligger eller adekvate biopsier er tatt. Se mer informasjon under "Praktisk".
Spondylodiskitt og osteomyelitt i tilslutning til implantater er omtalt i egne anbefalinger.
Behandlingsvarighet: Empirisk antibiotikabehandling justeres i henhold til dyrkningssvar så snart dette foreligger, se aktuelle anbefalinger. Anbefalt total behandlingsvarighet er 6 uker, og regnes fra siste større kirurgiske revisjon.
Standardbehandling
Penicillin straksreaksjon
KloksacillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
KloksacillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
KloksacillinEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
KloksacillinKan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
KloksacillinKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Behandlingsalternativer
Nedsatt nyrefunksjon
KlindamycinDosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
KlindamycinIngen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Amming
KlindamycinKan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
+ Gentamicin iv 6 mg/kg x 1
Penicillin straksreaksjon
KloksacillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
KloksacillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
GentamicinDet er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
For dosering og konsentrasjonsmåling av gentamicin, se kapittel om dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika.
Kloksacillin
Endret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
GentamicinGentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Kloksacillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
GentamicinKan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Kloksacillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Penicillin straksreaksjon
CefotaksimPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicilliner eller cefalosporiner skal ikke behandles med cefalosporiner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
CefotaksimIkke-straksallergiske reaksjoner som erytem, makler, papler eller lokalisert kløe ved behandling med penicilliner eller cefalosporiner er ikke kontraindikasjon mot behandling med cefalosporiner. Det gjelder også andre ikke-alvorlige bivirkninger, for eksempel symptomer fra gastrointestinaltraktus.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
CefotaksimEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
CefotaksimEldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
CefotaksimKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
- Adekvat prøvetaking er svært viktig, fordi behandlingen er langvarig og det som regel går tid før effekt/terapisvikt kan vurderes.
- 2 sett blodkulturer tas hos alle pasienter før oppstart antibiotika.
- Det bør tas flere dype prøver av infisert benvev peroperativt, eller om mulig gjennom intakt hud.
- Hos pasienter med fredelig og langvarig forløp kan oppstart av antibiotika som oftest avventes til blodkultursvar foreligger eller adekvate biopsier er tatt.
- Dersom pasienten allerede behandles med antibiotika, seponeres denne i 1-2 uker for å sikre adekvat prøvetaking.
- Prøver fra fistler eller åpne sår har liten verdi.
- Risiko for gramnegativ etiologi: diabetiske fotinfeksjoner, immunsupprimerte, eldre multimorbide (særlig sengeliggende), injiserende rusbrukere, påvist eller mistenkt primærfokus i buk eller urinveier.
- Behandling av osteomyelitt er kompleks. Optimal behandling avhenger av en rekke kompliserende faktorer som adresseres så tidlig som mulig i forløpet:
- Komorbiditet: for eksempel diabetes, perifer karsykdom, hjertesvikt
- Pasientens generelle helsestatus og ønsker for behandlingen
- Omfanget av infisert vev og muligheter for radikalt debridement og rekonstruktiv kirurgi.
- Antibiotikaresistens hos påviste mikrober samt interaksjoner og tolerabilitet som begrenser antibiotikavalg.
- Hvis det foreligger nekroser, kan antibiotika ansees som adjuvant til kirurgisk behandling og forutsetning for kurasjon vil avhenge av radikalt debridement:
- Fjerning av alt nekrotisk vev, fistler og abscesser.
- Adekvat håndtering av bendefekt (dødrom) etter revisjon.
- Tilfredsstillende vaskularisert bløtvevsdekning
- Ved biopsier bør det også tas prøver til histologi med tanke på differensialdiagnoser samt å sikre at prøven er fra representativt vev. Ved negativ dyrkning av representativt materiale kan sekvensering (16S evt 18S) gi mikrobiologisk diagnose, men ikke opplysninger om resistens.
- Valg av antibiotika ved polymikrobielle eller dyrkningsnegative infeksjoner i ben er komplisert og bør konfereres med spesialist i infeksjonsmedisin.
For dosering og konsentrasjonsmåling av gentamicin, se kapittel om dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika.
Anbefalingene er basert på nordiske og internasjonale retningslinjer som ansees relevant for norske forhold (Knudsen et al., 2018; Osmon, 2019; Osteomyelitis, 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018)
Det finnes en rekke klassifikasjonssystemer av osteomyelitt i internasjonal litteratur, men ingen entydig definisjon av akutt versus kronisk osteomyelitt. En slik inndeling er heller ikke avgjørende for valg av antibiotika, behandlingslengde eller behov for kirurgi (Hotchen, McNally, & Sendi, 2017). Komplikasjoner som følger av en infeksjon i benvev opptrer i et kontinuum og må håndteres uavhengig tidspunktet de oppstår. Fagnettverket har derfor gitt en samlet anbefaling for osteomyelitt.
Stapfylococcus aureus er dominerende agens ved osteomyelitt. Beta-hemolytiske streptokokker, pneumokokker og alfa-hemolytiske er også vanlige og vil være dekket av anbefalt standardregime med dikloksacillin. I Norge er forekomsten av MRSA lav (0,8% av S. aureus i blodkulturer og 1,3 % i sårprøver) og empirisk dekninger er ikke nødvendig (Skov Simonsen, Salvesen Blix, Grave, & Urdahl, 2020).
Gramnegative bakterier som årsak til osteomyelitt finnes først og fremst ved diabetiske fotsårinfeksjoner, hos eldre med komorbiditet (særlig sengeliggende) og ved sakral osteomyelitt. Injiserende rusbrukere og immunsupprimerte har også økt risiko for gram negativ etiologi. Om osteomyelitt har oppstått gjennom hematogen utsæd kan opplysninger eller mistanke om samtidig eller nylig bukinfeksjon eller urinveisinfeksjon gi grunn til empirisk gramnegativ dekning (Svenska infektionsläkarföreningen, 2018).
Anbefalingene gjelder systemisk antibiotikabehandling. Antibiotika gis også som lokalbehandling tilblandet i ulike komposittmaterialer som tillater høye doser. Omtale av slike løsninger faller utenfor denne retningslinjen.
Hotchen, A. J., McNally, M. A., & Sendi, P. (2017). The Classification of Long Bone Osteomyelitis: A Systemic Review of the Literature. J Bone Jt Infect, 2(4), 167-174.
Knudsen, J., Boel, J., Olsen, B., Benfield, T., Arpi, M., Frimodt-Møller, N., Østergaard, C. (. (2018). Antibiotika - dosering, forholdsregler og behandlingsrekommandationer håndbog. Hovedstadsregionen København: Region Hovedstaden. Hentet fra https://dskm.dk/wp-content/uploads/2018/09/Antibiotika_dosering_forholdsregler_og_behandlingsrekommandationer_h%c3%a5ndbog_regionH_2018.pdf
Osmon, D. R. ;. A. (10.05.2019). Osteomyelitis in adults: Treatment. UpToDate [database]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.. Hentet 14.05.2020 fra https://www.uptodate.com/contents/osteomyelitis-in-adults-treatment
Osteomyelitis. (24.05.2018). BMJ Best practice [database]. London: BMJ Publishing group. Hentet 14.05.2020 fra https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/354
Skov Simonsen, G., Salvesen Blix, H., Grave, K., Urdahl, A. M. (. (2020). Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober - rapport 2019 Tromsø: NORM. Hentet fra https://unn.no/fag-og-forskning/norm-norsk-overvakingssystem-for-antibiotikaresistens-hos-mikrober
Svenska infektionsläkarföreningen (2018). Vårdprogram för Led- och skelettinfektioner Østersund: Svenska infektionsläkarföreningen. Hentet fra https://infektion.net/wp-content/uploads/2018/11/2018-vardprogram-led-och-skelettinfektioner-final-2018-11-29.pdf
Anbefalingen gjelder ukomplisert osteomyelitt med gule stafylokokker. Se empirisk regime for informasjon om adekvat prøvetaking.
Ved kompliserende faktorer individualiseres behandlingen i samråd med ortoped og infeksjonsmedisiner. Se "Praktisk" for omtale av kompliserende faktorer.
Spondylodiskitt og osteomyelitt i tilslutning til implantater er omtalte i egne anbefalinger.
Anbefalt behandlingsvarighet gjelder fra siste større kirurgiske revisjon.
Anbefalt behandlingsvarighet ved ukomplisert forløp (inkludert eventuell oral behandling): 42 døgn
Standardbehandling
Penicillin straksreaksjon
KloksacillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
KloksacillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
KloksacillinEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
KloksacillinKan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
KloksacillinKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Behandlingsalternativer
Penicillin straksreaksjon
BenzylpenicillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
BenzylpenicillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
BenzylpenicillinEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
BenzylpenicillinKan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
BenzylpenicillinKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Penicillin straksreaksjon
CefuroksimPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicilliner eller cefalosporiner skal ikke behandles med cefalosporiner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
CefuroksimIkke-straksallergiske reaksjoner som erytem, makler, papler eller lokalisert kløe ved behandling med penicilliner eller cefalosporiner er ikke kontraindikasjon mot behandling med cefalosporiner. Det gjelder også andre ikke-alvorlige bivirkninger, for eksempel symptomer fra gastrointestinaltraktus.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
CefuroksimEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
CefuroksimEldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
CefuroksimKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Nedsatt nyrefunksjon
KlindamycinDosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
KlindamycinIngen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Amming
KlindamycinKan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Overgang til oral behandling
Penicillin straksreaksjon
DikloksacillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
DikloksacillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
DikloksacillinDosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
DikloksacillinKan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
DikloksacillinKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Nedsatt nyrefunksjon
TrimetoprimEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
SulfametoksazolDet er ikke holdepunkter for at sulfa-preparater er teratogene hos mennesker. Alternativt antibiotikum bør brukes i tredje trimester på grunn av en teoretisk risiko for hyperbilirubinemi hos nyfødte.
Trimetoprim
Det er ikke holdepunkter for at trimetoprim-preparater er teratogene hos mennesker. Alternativt antibiotikum bør likevel benyttes i første trimester fordi trimetoprim er en folsyreantagonist, og mangel på folsyre kan øke risiko for nevralrørsdefekter.
Amming
SulfametoksazolAnbefales ikke til kvinner som ammer hvis barnet er prematurt og under 4 uker eller har gulsott (på grunn av en teoretisk risiko hyperbilirubinemi).
Trimetoprim
Kan brukes. Overgang til morsmelk er liten.
Nedsatt nyrefunksjon
KlindamycinDosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
KlindamycinIngen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Amming
KlindamycinKan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Nedsatt nyrefunksjon
DoksysyklinDosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
DoksysyklinTil og med 14. svangerskapsuke kan tetracykliner brukes etter nøye vurdering, men alternativt antibiotikum bør vurderes. Doksycyklin bør da foretrekkes på grunn av best dokumentasjonsgrunnlag. Etter 15. svangerskapsuke er tetrasykliner kontraindisert fordi tetrasyklinene inkorporeres i tannemalje (som kan føre til misfarging) og er mistenkt å påvirke beinvev hos det ufødte barnet.
Amming
Doksysyklin7-dagers kur er forenlig med amming. Liten overgang til morsmelk og felling med Ca++ i melken tilsier minimal systemisk absorpsjon. Langvarig bruk av tetrasykliner er kontraindisert i ammeperioden på grunn av en teoretisk risiko for misfarging av barnets tenner.
- Intravenøs behandling anbefales i 2 uker før overgang til oral behandling. Kortere intravenøs behandling, ned mot 1 uke, kan vurderes ved fravær av bakteriemi, klinisk og biokjemisk god respons og valg av oral behandling med høy biotilgjengelighet. Se drøfting under "Begrunnelse".
- Behandling av osteomyelitt er kompleks. Optimal behandling avhenger av en rekke kompliserende faktorer som adresseres så tidlig som mulig i forløpet:
- Komorbiditet: for eksempel diabetes, perifer karsykdom, hjertesvikt
- Pasientens generelle helsestatus og ønsker for behandlingen
- Omfanget av infisert vev og muligheter for radikalt debridement og rekonstruktiv kirurgi.
- Antibiotikaresistens hos påviste mikrober samt interaksjoner og tolerabilitet som begrenser antibiotikavalg.
- Hvis det foreligger nekroser kan antibiotika ansees som adjuvant til kirurgisk behandling og forutsetning for kurasjon vil avhenge av:
- Fjerning av alt nekrotisk vev, sinus og abscesser.
- Adekvat håndtering av bendefekt (dødrom) etter revisjon.
- Tilfredsstillende vaskularisert bløtvevsdekning.
- Dersom hele det infiserte området eksideres (amputasjon), og pasienten ikke viser tegn til systemisk påvirkning, er det tilstrekkelig med antibiotikabehandling i 2-3 dager etter eksisjon, eventuelt 2 uker ved bløtvevsinfeksjon.
- Dersom pasienten ansees uegnet for kirurgisk revisjon av infisert benvev, kan kronisk suppresjonsbehandling være aktuelt eventuelt i kombinasjon med mindre kirurgi for å redusere symptomer/bakteriemengde. Ved lite symptomer kan behandling av kun systemiske oppbluss av infeksjon være egnet tilnærming. I slike tilfeller vil 5-7 dagers behandling ofte være tilstrekkelig.
- Sulfametokzasol/trimetoprim er oppgitt i høy dose. Ved vekt <60 kg eller betydelige bivirkninger reduseres dose.
Anbefalingen er basert på nordiske og internasjonale retningslinjer som anses relevant for norske forhold (Knudsen et al., 2018; Osmon, 2019; Osteomyelitis, 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018).
Det finnes en rekke klassifikasjonssystemer av osteomyelitt i internasjonal litteratur, men ingen entydig definisjon av akutt versus kronisk osteomyelitt. En slik inndeling er heller ikke avgjørende for valg av antibiotika, behandlingslengde eller behov for kirurgi (Hotchen, McNally, & Sendi, 2017). Komplikasjoner som følger av en infeksjon i benvev opptrer i et kontinuum og må håndteres uavhengig tidspunktet de oppstår. Fagnettverket har derfor gitt en samlet anbefaling for osteomyelitt.
Antibiotikavalg
- Forekomsten av MRSA i Norge er lav og dekkes derfor ikke av denne anbefalingen (Skov Simonsen, Salvesen Blix, Grave, & Urdahl, 2020).
- Ved påvist følsomhet for benzylpenicillin velges dette da det har lavere MIC-verdi enn kloksacillin. Ved overgang til oral behandling velges likevel dikloksacillin fordi erfaring og manglende data for fenoksymetylpenicillin gjør dette alternativet usikkert, mens MIC-verdi for aminopenicilliner ligger vesentlig høyere enn for dikloksacillin.
- Penicillinasestabile penicilliner som dikloksacillin har høy proteinbinding og mer variabel absorpsjon og har derfor lavere biotilgjengelighet enn andre perorale alternativer. I internasjonale guidelines anbefales derfor ofte andre alternativer med høyere biotilgjengelighet (Berbari et al., 2015; Peel, 2021). Penicillinasestabile penicilliner anbefales imidlertid i nordiske retningslinjer og er et gunstigere alternativ mtp. økologi og bivirkningsprofil (Knudsen et al., 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018). Vi har derfor valgt å beholde dikloksacillin som standard oral behandling i retningslinjene.
Overgang til oral behandling
- Tidspunkt for overgang til oral behandling er dårlig definert i internasjonale guidelines og vil grunnet ulik biotilgjengelighet avhenge av hvilket peroralt regime som velges. Svenske retningslinjer anbefaler å styre etter klinisk respons, men påpeker at mer enn 5-7 dagers intravenøs behandling ikke ser ut til å bedre tilheling (Svenska infektionsläkarföreningen, 2018). Danske og britiske retningslinjer anbefaler begge 2 uker intravenøst (Knudsen et al., 2018; Osteomyelitis, 2018).
- En større studie med over 1000 pasienter viste at intravenøs behandling i 7 dager etterfulgt av peroral behandling i til sammen minst 6 uker var likeverdig med lengre intravenøse behandlinger for en rekke ortopediske infeksjoner, deriblant akutte og kroniske osteomyelitter. Perorale penicilliner ble imidlertid kun brukt hos ca. 15% av pasientene og i noen tilfeller i kombinasjon med rifampicin (Li et al., 2019).
- Sammen med vår anbefaling om overgang til oralt regime med dikloksacillin, mener vi at den intravenøse behandlingen vanligvis bør vare i minimum 2 uker. Vi anser dokumentasjonen for kort intravenøs behandling (7 dager) foreløpig å være for begrenset, når overgang skjer til peroral dikloksacillin, til å anbefale dette som standard. En ukes intravenøs behandling eventuelt kortere, kan imidlertid vurderes hos utvalgte pasienter i henhold til ovenstående forutsetninger.
Behandlingsvarighet
- Det er sprikende anbefalinger for varighet av behandling ved osteomyelitt i sentrale retningslinjer. I nordiske retningslinjer er det lagt på vekt normalisering av infeksjonsparametre (SR, CRP) som kriterium for å avslutte antibiotikabehandling (Knudsen et al., 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018). Andre legger vekt på at antibiotika bør fortsette inntil vaskularisert bløtvevsdekning av revidert ben (Osmon, 2019). Et flertall av anbefalingene legger imidlertid opp til at antibiotikabehandling i 6-8 uker etter siste større kirurgiske revisjon er tilstrekkelig. Vi anser derfor antibiotikabehandling i 6 uker ved ukomplisert osteomyelitt for å være adekvat minimumslengde.
Anbefalingene gjelder systemisk antibiotikabehandling. Antibiotika gis også som lokalbehandling tilblandet i ulike komposittmaterialer som tillater høye doser. Omtale av slike løsninger faller utenfor denne retningslinjen.
Berbari, E. F., Kanj, S. S., Kowalski, T. J., Darouiche, R. O., Widmer, A. F., Schmitt, S. K., ... Infectious Diseases Society of, A. (2015). 2015 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Native Vertebral Osteomyelitis in Adults. Clinical Infectious Diseases, 61(6), e26-46.
Hotchen, A. J., McNally, M. A., & Sendi, P. (2017). The Classification of Long Bone Osteomyelitis: A Systemic Review of the Literature. J Bone Jt Infect, 2(4), 167-174.
Knudsen, J., Boel, J., Olsen, B., Benfield, T., Arpi, M., Frimodt-Møller, N., Østergaard, C. (. (2018). Antibiotika - dosering, forholdsregler og behandlingsrekommandationer håndbog. Hovedstadsregionen København: Region Hovedstaden. Hentet fra https://dskm.dk/wp-content/uploads/2018/09/Antibiotika_dosering_forholdsregler_og_behandlingsrekommandationer_h%c3%a5ndbog_regionH_2018.pdf
Li, H. K., Rombach, I., Zambellas, R., Walker, A. S., McNally, M. A., Atkins, B. L., ... Scarborough, M. (2019). Oral versus Intravenous Antibiotics for Bone and Joint Infection. New England Journal of Medicine, 380(5), 425-436.
Osmon, D. R. ;. A. (10.05.2019). Osteomyelitis in adults: Treatment. UpToDate [database]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.. Hentet 14.05.2020 fra https://www.uptodate.com/contents/osteomyelitis-in-adults-treatment
Osteomyelitis. (24.05.2018). BMJ Best practice [database]. London: BMJ Publishing group. Hentet 14.05.2020 fra https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/354
Peel, T. Vertebral osteomyelitis and discitis in adults. [Database]. Waltham, MA: UpToDate Inc.. Hentet 23.04.21 fra https://www.uptodate.com/contents/vertebral-osteomyelitis-and-discitis-in-adults/print?search=osteomyelitis&source=search_result&selectedTitle=8~150&usage_type=default&display_rank=8
Skov Simonsen, G., Salvesen Blix, H., Grave, K., Urdahl, A. M. (. (2020). Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober - rapport 2019 Tromsø: NORM. Hentet fra https://unn.no/fag-og-forskning/norm-norsk-overvakingssystem-for-antibiotikaresistens-hos-mikrober
Svenska infektionsläkarföreningen (2018). Vårdprogram för Led- och skelettinfektioner Østersund: Svenska infektionsläkarföreningen. Hentet fra https://infektion.net/wp-content/uploads/2018/11/2018-vardprogram-led-och-skelettinfektioner-final-2018-11-29.pdf
Anbefalingen gjelder ukomplisert osteomyelitt med streptokokker. Se empirisk regime for informasjon om adekvat prøvetaking.
Ved kompliserende faktorer individualiseres behandlingen i samråd med ortoped og infeksjonsmedisiner. Se "Praktisk" for omtale av kompliserende faktorer.
Spondylodiskitt og osteomyelitt i tilslutning til implantater er omtalte i egne anbefalinger.
Anbefalt behandlingsvarighet gjelder fra siste større kirurgiske revisjon.
Anbefalt behandlingsvarighet ved ukomplisert forløp (inkludert eventuell oral behandling): 42 døgn
Standardbehandling
Penicillin straksreaksjon
BenzylpenicillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
BenzylpenicillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
BenzylpenicillinEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
BenzylpenicillinKan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
BenzylpenicillinKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Behandlingsalternativer
Penicillin straksreaksjon
CefuroksimPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicilliner eller cefalosporiner skal ikke behandles med cefalosporiner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
CefuroksimIkke-straksallergiske reaksjoner som erytem, makler, papler eller lokalisert kløe ved behandling med penicilliner eller cefalosporiner er ikke kontraindikasjon mot behandling med cefalosporiner. Det gjelder også andre ikke-alvorlige bivirkninger, for eksempel symptomer fra gastrointestinaltraktus.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
CefuroksimEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
CefuroksimEldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
CefuroksimKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Nedsatt nyrefunksjon
KlindamycinDosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
KlindamycinIngen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Amming
KlindamycinKan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Overgang til oral behandling
Penicillin straksreaksjon
AmoksicillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
AmoksicillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
AmoksicillinEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
AmoksicillinKan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
AmoksicillinKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Nedsatt nyrefunksjon
KlindamycinDosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
KlindamycinIngen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Amming
KlindamycinKan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
- Intravenøs behandling anbefales i 2 uker før overgang til oral behandling. Kortere intravenøs behandling, ned mot 1 uke, kan vurderes ved klinisk og biokjemisk god respons. Se drøfting under "Begrunnelse".
- Behandling av osteomyelitt er kompleks. Optimal behandling avhenger av en rekke kompliserende faktorer som adresseres så tidlig som mulig i forløpet:
- Komorbiditet: for eksempel diabetes, perifer karsykdom, hjertesvikt
- Pasientens generelle helsestatus og ønsker for behandlingen
- Omfanget av infisert vev og muligheter for radikalt debridement og rekonstruktiv kirurgi.
- Antibiotikaresistens hos påviste mikrober samt interaksjoner og tolerabilitet som begrenser antibiotikavalg.
- Hvis det foreligger nekroser, kan antibiotika ansees som adjuvant til kirurgisk behandling og forutsetning for kurasjon vil avhenge av:
- Fjerning av alt nekrotisk vev, sinus og abscesser.
- Adekvat håndtering av bendefekt (dødrom) etter revisjon.
- Tilfredsstillende vaskularisert bløtvevsdekning.
- Dersom hele det infiserte området eksideres (amputasjon) og pasienten ikke viser tegn til systemisk påvirkning, er det tilstrekkelig med antibiotikabehandling i 2-3 dager etter eksisjon, eventuelt 2 uker ved bløtvevsinfeksjon.
- Dersom pasienten ansees uegnet for kirurgisk revisjon av infisert benvev, kan kronisk suppresjonsbehandling være aktuelt eventuelt i kombinasjon med mindre kirurgi for å redusere symptomer/bakteriemengde. Ved lite symptomer kan behandling av kun systemiske oppbluss av infeksjon være egnet tilnærming. I slike tilfeller vil 5-7 dagers behandling ofte være tilstrekkelig.
Anbefalingen er basert på nordiske og internasjonale retningslinjer som ansees relevant for norske forhold (Knudsen et al., 2018; Osmon, 2019; Osteomyelitis, 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018).
Det finnes en rekke klassifikasjonssystemer av osteomyelitt i internasjonal litteratur, men ingen entydig definisjon av akutt versus kronisk osteomyelitt. En slik inndeling er heller ikke avgjørende for valg av antibiotika, behandlingslengde eller behov for kirurgi (Hotchen, McNally, & Sendi, 2017). Komplikasjoner som følger av en infeksjon i benvev opptrer i et kontinuum og må håndteres uavhengig tidspunktet de oppstår. Fagnettverket har derfor gitt en samlet anbefaling for osteomyelitt.
Antibiotikavalg
- For å sikre tilstrekkelig konsentrasjoner i benvev gis benzylpenicillin i høye doser ved infeksjoner i ben. Dosering og doseringsintervall varierer noe mellom de ulike retningslinjene. Amoksicillin har bedre absorpsjon og lavere proteinbinding enn fenoksymetylpenicillin og er derfor valgt som oral behandling.
- I internasjonale guidelines angis ofte ikke perorale alternativ og hele behandlingen anbefales gjennomført med intravenøs antibiotika (Berbari et al., 2015; Osmon, 2019; Peel, 2021).
- Vår anbefaling følger i hovedtrekk svenske retningslinjer for antibiotikavalg og dosering ved intravenøs og oral behandling (Svenska infektionsläkarföreningen, 2018).
Overgang til oral behandling
- Tidspunkt for overgang til oral behandling er dårlig definert i internasjonale guidelines og vil grunnet ulik biotilgjengelighet avhenge av hvilket peroralt regime som velges. Svenske retningslinjer anbefaler å styre etter klinisk respons, men påpeker at mer enn 5-7 dagers intravenøs behandling ikke ser ut til å bedre tilheling (Svenska infektionsläkarföreningen, 2018). Danske og britiske retningslinjer anbefaler begge 2 uker intravenøst (Knudsen et al., 2018; Osteomyelitis, 2018).
- En større studie med over 1000 pasienter viste at intravenøs behandling i 7 dager etterfulgt av peroral behandling i til sammen minst 6 uker var likeverdig med lengre intravenøse behandlinger for en rekke ortopediske infeksjoner, deriblant akutte og kroniske osteomyelitter. Perorale penicilliner ble imidlertid kun brukt hos ca. 15% av pasientene og i noen tilfeller i kombinasjon med rifampicin (Li et al., 2019).
- Blant de perorale penicillinene har amoksicillin relativt god biotilgjengelighet og gitt i høye doser vil det kunne overkomme problem med penetrasjon til benvev som ellers gjelder for denne gruppen antibiotika. Overgang til oral behandling kan derfor i mange tilfeller skje allerede etter en uke.
Behandlingsvarighet
- Det er sprikende anbefalinger for varighet av behandling ved osteomyelitt i sentrale retningslinjer. I nordiske retningslinjer er det lagt på vekt normalisering av infeksjonsparametre (SR, CRP) som kriterium for å avslutte antibiotikabehandling (Knudsen et al., 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018). Andre legger vekt på at antibiotika bør fortsette inntil vaskularisert bløtvevsdekning av revidert ben (Osmon, 2019). Et flertall av anbefalingene legger imidlertid opp til at antibiotikabehandling i 6-8 uker etter siste større kirurgiske revisjon er tilstrekkelig. Vi anser derfor antibiotikabehandling i 6 uker ved ukomplisert osteomyelitt for å være adekvat minimumsvarighet.
Anbefalingene gjelder systemisk antibiotikabehandling. Antibiotika gis også som lokalbehandling tilblandet i ulike komposittmaterialer som tillater høye doser. Omtale av slike løsninger faller likevel utenfor denne retningslinjen.
Berbari, E. F., Kanj, S. S., Kowalski, T. J., Darouiche, R. O., Widmer, A. F., Schmitt, S. K., ... Infectious Diseases Society of, A. (2015). 2015 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Native Vertebral Osteomyelitis in Adults. Clinical Infectious Diseases, 61(6), e26-46.
Hotchen, A. J., McNally, M. A., & Sendi, P. (2017). The Classification of Long Bone Osteomyelitis: A Systemic Review of the Literature. J Bone Jt Infect, 2(4), 167-174.
Knudsen, J., Boel, J., Olsen, B., Benfield, T., Arpi, M., Frimodt-Møller, N., Østergaard, C. (. (2018). Antibiotika - dosering, forholdsregler og behandlingsrekommandationer håndbog. Hovedstadsregionen København: Region Hovedstaden. Hentet fra https://dskm.dk/wp-content/uploads/2018/09/Antibiotika_dosering_forholdsregler_og_behandlingsrekommandationer_h%c3%a5ndbog_regionH_2018.pdf
Li, H. K., Rombach, I., Zambellas, R., Walker, A. S., McNally, M. A., Atkins, B. L., ... Scarborough, M. (2019). Oral versus Intravenous Antibiotics for Bone and Joint Infection. New England Journal of Medicine, 380(5), 425-436.
Osmon, D. R. ;. A. (10.05.2019). Osteomyelitis in adults: Treatment. UpToDate [database]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.. Hentet 14.05.2020 fra https://www.uptodate.com/contents/osteomyelitis-in-adults-treatment
Osteomyelitis. (24.05.2018). BMJ Best practice [database]. London: BMJ Publishing group. Hentet 14.05.2020 fra https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/354
Peel, T. Vertebral osteomyelitis and discitis in adults. [Database]. Waltham, MA: UpToDate Inc.. Hentet 23.04.21 fra https://www.uptodate.com/contents/vertebral-osteomyelitis-and-discitis-in-adults/print?search=osteomyelitis&source=search_result&selectedTitle=8~150&usage_type=default&display_rank=8
Svenska infektionsläkarföreningen (2018). Vårdprogram för Led- och skelettinfektioner Østersund: Svenska infektionsläkarföreningen. Hentet fra https://infektion.net/wp-content/uploads/2018/11/2018-vardprogram-led-och-skelettinfektioner-final-2018-11-29.pdf
Anbefalingen gjelder ukomplisert osteomyelitt med gramnegative bakterier. Se empirisk regime for informasjon om adekvat prøvetaking.
Ved kompliserende faktorer individualiseres behandlingen i samråd med ortoped og infeksjonsmedisiner. Se "Praktisk" for omtale av kompliserende faktorer.
Spondylodiskitt og osteomyelitt i tilslutning til implantater er omtalte i egne anbefalinger.
Anbefalingen gjelder ikke ved behandling av pseudomonas eller ESBL-produserende bakterier. Kontakt spesialist i infeksjonsmedisin.
Angitt behandlingsvarighet gjelder fra siste større kirurgiske revisjon.
Anbefalt behandlingsvarighet ved ukomplisert forløp (inkludert eventuell oral behandling): 42 døgn
Standardbehandling
Penicillin straksreaksjon
CefotaksimPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicilliner eller cefalosporiner skal ikke behandles med cefalosporiner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
CefotaksimIkke-straksallergiske reaksjoner som erytem, makler, papler eller lokalisert kløe ved behandling med penicilliner eller cefalosporiner er ikke kontraindikasjon mot behandling med cefalosporiner. Det gjelder også andre ikke-alvorlige bivirkninger, for eksempel symptomer fra gastrointestinaltraktus.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
CefotaksimEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
CefotaksimEldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
CefotaksimKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Behandlingsalternativer
Nedsatt nyrefunksjon
CiprofloksacinEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
CiprofloksacinUtvis forsiktighet, vurder alternativt antibiotikum. Humandata tyder ikke på at kinoloner slik som ofloksacin eller ciprofloksacin er teratogene. Fordi dyrestudier har vist brusk- og skjelettskader etter eksponering for fluorokinoloner, anbefales fortrinnsvis et alternativt antibiotikum.
Ciprofloksacin bivirkning
CiprofloksacinInhalasjon eller systemisk bruk av ciprofloksacin, ofloksacin og levofloksacin gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren, og økt risiko for alvorlige bivirkninger fra muskler, skjelett og nervesystemet. Se mer på Legemiddelverket sine sider: Behandling med fluorokinoloner gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren og Kinoloner skal kun brukes ved alvorlige infeksjoner.
Amming
CiprofloksacinOvergang til morsmelk er liten til moderat. Ciprofloksacin og ofloksacin har tradisjonelt vært lite brukt til ammende på grunn av bekymringer for negative effekter på ledd, men observasjonsstudier har ikke gitt holdepunkter for slike effekter. Brysternærte barn bør observeres for diaré, trøske og andre gastrointestinale bivirkninger.
Overgang til oral behandling
Nedsatt nyrefunksjon
TrimetoprimEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
SulfametoksazolDet er ikke holdepunkter for at sulfa-preparater er teratogene hos mennesker. Alternativt antibiotikum bør brukes i tredje trimester på grunn av en teoretisk risiko for hyperbilirubinemi hos nyfødte.
Trimetoprim
Det er ikke holdepunkter for at trimetoprim-preparater er teratogene hos mennesker. Alternativt antibiotikum bør likevel benyttes i første trimester fordi trimetoprim er en folsyreantagonist, og mangel på folsyre kan øke risiko for nevralrørsdefekter.
Amming
SulfametoksazolAnbefales ikke til kvinner som ammer hvis barnet er prematurt og under 4 uker eller har gulsott (på grunn av en teoretisk risiko hyperbilirubinemi).
Trimetoprim
Kan brukes. Overgang til morsmelk er liten.
Nedsatt nyrefunksjon
CiprofloksacinEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
CiprofloksacinUtvis forsiktighet, vurder alternativt antibiotikum. Humandata tyder ikke på at kinoloner slik som ofloksacin eller ciprofloksacin er teratogene. Fordi dyrestudier har vist brusk- og skjelettskader etter eksponering for fluorokinoloner, anbefales fortrinnsvis et alternativt antibiotikum.
Ciprofloksacin bivirkning
CiprofloksacinInhalasjon eller systemisk bruk av ciprofloksacin, ofloksacin og levofloksacin gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren, og økt risiko for alvorlige bivirkninger fra muskler, skjelett og nervesystemet. Se mer på Legemiddelverket sine sider: Behandling med fluorokinoloner gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren og Kinoloner skal kun brukes ved alvorlige infeksjoner.
Amming
CiprofloksacinOvergang til morsmelk er liten til moderat. Ciprofloksacin og ofloksacin har tradisjonelt vært lite brukt til ammende på grunn av bekymringer for negative effekter på ledd, men observasjonsstudier har ikke gitt holdepunkter for slike effekter. Brysternærte barn bør observeres for diaré, trøske og andre gastrointestinale bivirkninger.
- Intravenøs behandling anbefales i 1-2 uker før overgang til oral behandling ved tilfredsstillende klinisk og biokjemisk respons. Se drøfting under "Begrunnelse".
- Behandling av osteomyelitt er kompleks. Optimal behandling avhenger av en rekke kompliserende faktorer som adresseres så tidlig som mulig i forløpet:
- Komorbiditet: for eksempel diabetes, perifer karsykdom, hjertesvikt
- Pasientens generelle helsestatus og ønsker for behandlingen
- Omfanget av infisert vev og muligheter for radikalt debridement og rekonstruktiv kirurgi.
- Antibiotikaresistens hos påviste mikrober samt interaksjoner og tolerabilitet som begrenser antibiotikavalg.
- Hvis det foreligger nekroser, kan antibiotika ansees som adjuvant til kirurgisk behandling og forutsetning for kurasjon vil avhenge av:
- Fjerning av alt nekrotisk vev, sinus og abscesser.
- Adekvat håndtering av bendefekt (dødrom) etter revisjon.
- Tilfredsstillende vaskularisert bløtvevsdekning.
- Dersom hele det infiserte området eksideres (amputasjon) og pasienten ikke viser tegn til systemisk påvirkning, er det tilstrekkelig med antibiotikabehandling i 2-3 dager etter eksisjon, eventuelt 2 uker ved bløtvevsinfeksjon.
- Dersom pasienten ansees uegnet for kirurgisk revisjon av infisert benvev, kan kronisk suppresjonsbehandling være aktuelt eventuelt i kombinasjon med mindre kirurgi for å redusere symptomer/bakteriemengde. Ved lite symptomer kan behandling av kun systemiske oppbluss av infeksjon være egnet tilnærming. I slike tilfeller vil 5-7 dagers behandling ofte være tilstrekkelig.
- Sulfametoksazol/trimetoprim er oppgitt i høy dose. Ved vekt <60 kg eller betydelige bivirkninger reduseres dose.
Anbefalingen er basert på nordiske og internasjonale retningslinjer som anses relevant for norske forhold (Knudsen et al., 2018; Osmon, 2019; Osteomyelitis, 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018).
Det finnes en rekke klassifikasjonssystemer av osteomyelitt i internasjonal litteratur, men ingen entydig definisjon av akutt versus kronisk osteomyelitt. En slik inndeling er heller ikke avgjørende for valg av antibiotika, behandlingslengde eller behov for kirurgi (Hotchen, McNally, & Sendi, 2017). Komplikasjoner som følger av en infeksjon i benvev opptrer i et kontinuum og må håndteres uavhengig av tidspunktet de oppstår. Fagnettverket har derfor gitt en samlet anbefaling for osteomyelitt.
Antibiotikavalg
- Retningslinjene er i hovedsak samstemmige i valg av et 3. eller 4.generasjon cefalosporin som intravenøs behandling ved gramnegativ osteomyelitt (Berbari et al., 2015; Peel, 2021; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018).
- I de fleste retningslinjer er ciprofloksacin førstevalg som oral behandling, mens i svenske retningslinjer er trimetoprim/sulfametoksasol og ciprofloksacin sidestilt som alternativer. Preparatene ansees likeverdige ved gramnegativ osteomyelitt, men vi anbefaler trimetoprim/sulfametoksasol som førstevalg ved følsom mikrobe av økologiske hensyn.
Overgang til oral behandling
- Tidspunkt for overgang til oral behandling er dårlig definert i internasjonale guidelines og vil grunnet ulik biotilgjengelighet avhenge av hvilket peroralt regime som velges. Svenske retningslinjer anbefaler å styre etter klinisk respons, men påpeker at mer enn 5-7 dagers intravenøs behandling ikke ser ut til å bedre tilheling (Svenska infektionsläkarföreningen, 2018). Danske og britiske retningslinjer anbefaler begge 2 uker intravenøst (Knudsen et al., 2018; Osteomyelitis, 2018).
- En større studie med over 1000 pasienter viste at intravenøs behandling i 7 dager etterfulgt av peroral behandling i til sammen minst 6 uker var likeverdig med lengre intravenøse behandlinger for en rekke ortopediske infeksjoner, deriblant akutte og kroniske osteomyelitter (Li et al., 2019).
- Begge anbefalte perorale alternativer i anbefalingen har god biotilgjengelighet og vi anser at overgang til peroralt regime i de fleste tilfelle kan skje etter 1-2 uker dersom pasienten er stabil, feberfri og det er god klinisk og biokjemisk respons.
Behandlingsvarighet
- Det er sprikende anbefalinger for varighet av behandling ved osteomyelitt i sentrale retningslinjer. I nordiske retningslinjer er det lagt på vekt normalisering av infeksjonsparametre (SR, CRP) som kriterium for å avslutte antibiotikabehandling (Knudsen et al., 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018). Andre legger vekt på at antibiotika bør fortsette inntil vaskularisert bløtvevsdekning av revidert ben (Osmon, 2019). Et flertall av anbefalingene legger imidlertid opp til at antibiotikabehandling i 6-8 uker etter siste større kirurgiske revisjon er tilstrekkelig. Vi anser derfor antibiotikabehandling i 6 uker ved ukomplisert osteomyelitt for å være adekvat minimumslengde.
Anbefalingene gjelder systemisk antibiotikabehandling. Antibiotika gis også som lokalbehandling tilblandet i ulike komposittmaterialer som tillater høye doser. Omtale av slike løsninger faller utenfor denne retningslinjen.
Berbari, E. F., Kanj, S. S., Kowalski, T. J., Darouiche, R. O., Widmer, A. F., Schmitt, S. K., ... Infectious Diseases Society of, A. (2015). 2015 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Native Vertebral Osteomyelitis in Adults. Clinical Infectious Diseases, 61(6), e26-46.
Hotchen, A. J., McNally, M. A., & Sendi, P. (2017). The Classification of Long Bone Osteomyelitis: A Systemic Review of the Literature. J Bone Jt Infect, 2(4), 167-174.
Knudsen, J., Boel, J., Olsen, B., Benfield, T., Arpi, M., Frimodt-Møller, N., Østergaard, C. (. (2018). Antibiotika - dosering, forholdsregler og behandlingsrekommandationer håndbog. Hovedstadsregionen København: Region Hovedstaden. Hentet fra https://dskm.dk/wp-content/uploads/2018/09/Antibiotika_dosering_forholdsregler_og_behandlingsrekommandationer_h%c3%a5ndbog_regionH_2018.pdf
Li, H. K., Rombach, I., Zambellas, R., Walker, A. S., McNally, M. A., Atkins, B. L., ... Scarborough, M. (2019). Oral versus Intravenous Antibiotics for Bone and Joint Infection. New England Journal of Medicine, 380(5), 425-436.
Osmon, D. R. ;. A. (10.05.2019). Osteomyelitis in adults: Treatment. UpToDate [database]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.. Hentet 14.05.2020 fra https://www.uptodate.com/contents/osteomyelitis-in-adults-treatment
Osteomyelitis. (24.05.2018). BMJ Best practice [database]. London: BMJ Publishing group. Hentet 14.05.2020 fra https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/354
Peel, T. Vertebral osteomyelitis and discitis in adults. [Database]. Waltham, MA: UpToDate Inc.. Hentet 23.04.21 fra https://www.uptodate.com/contents/vertebral-osteomyelitis-and-discitis-in-adults/print?search=osteomyelitis&source=search_result&selectedTitle=8~150&usage_type=default&display_rank=8
Svenska infektionsläkarföreningen (2018). Vårdprogram för Led- och skelettinfektioner Østersund: Svenska infektionsläkarföreningen. Hentet fra https://infektion.net/wp-content/uploads/2018/11/2018-vardprogram-led-och-skelettinfektioner-final-2018-11-29.pdf
Anbefalingen gjelder empirisk behandling av osteomyelitt utgått fra diabetiske fotsår i påvente av mikrobiologiske prøvesvar.
Vurder sirkulasjonsforhold og eventuelt behov for revaskularisering. Adekvat blodforsyning er en forutsetning for effekt av systemiske antibiotika.
Osteomyelitt i tilslutning til implantater er omtalt i eget kapittel fraktur- og implantatrelaterte infeksjoner.
Hos systemisk påvirkede pasienter startes antibiotika etter at det er tatt 2 sett blodkulturer. Hos pasienter uten systemisk påvirkning startes antibiotika så snart adekvate mikrobiologiske prøver er tatt, se praktisk.
Empirisk antibiotikaregime justeres i henhold til dyrkningssvar så snart dette foreligger, se aktuelle anbefalinger. Osteomyelitt i forbindelse med diabetiske fotsår er ofte polymikrobiell, se anbefaling om diabetiske fotsår. Endelig valg av antibiotika når dyrkning viser flere mikrober bør diskuteres med infeksjonsmedisiner.
Behandlingsvarighet: Total behandlingsvarighet 6 uker etter siste kirurgiske revisjon.
Standardbehandling
+ Gentamicin iv 6 mg/kg x 1
Penicillin straksreaksjon
KloksacillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
KloksacillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
GentamicinDet er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
For dosering og konsentrasjonsmåling av gentamicin, se kapittel om dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika.
Kloksacillin
Endret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
GentamicinGentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Kloksacillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
GentamicinKan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Kloksacillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Behandlingsalternativer
+ Gentamicin iv 6 mg/kg x 1
Nedsatt nyrefunksjon
GentamicinDet er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
For dosering og konsentrasjonsmåling av gentamicin, se kapittel om dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika.
Klindamycin
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
GentamicinGentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Klindamycin
Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Amming
GentamicinKan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Klindamycin
Kan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Penicillin straksreaksjon
CefotaksimPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicilliner eller cefalosporiner skal ikke behandles med cefalosporiner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
CefotaksimIkke-straksallergiske reaksjoner som erytem, makler, papler eller lokalisert kløe ved behandling med penicilliner eller cefalosporiner er ikke kontraindikasjon mot behandling med cefalosporiner. Det gjelder også andre ikke-alvorlige bivirkninger, for eksempel symptomer fra gastrointestinaltraktus.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
CefotaksimEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
CefotaksimEldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
CefotaksimKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
+ Gentamicin iv 6 mg/kg x 1
+ Metronidazol iv 1,5 g x 1 ladningsdose etterfulgt av
Metronidazol iv 1 g x 1
Penicillin straksreaksjon
KloksacillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
KloksacillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
GentamicinDet er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
For dosering og konsentrasjonsmåling av gentamicin, se kapittel om dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika.
Kloksacillin
Endret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Metronidazol
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
GentamicinGentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Kloksacillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Metronidazol
Ingen holdepunkter for teratogen effekt i mennesker. Siden det er påvist karsinogent i enkelte dyrearter, anbefaler flere kilder kun forskrivning på streng indikasjon. Peroral/parenteral bruk: Tilbakeholdenhet med bruk av høye doser i første trimester. Lokalbehandling: Ingen kjent risiko ved bruk hos gravide.
Amming
GentamicinKan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Kloksacillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Metronidazol
Systemisk bruk: Overgang til morsmelk er moderat til høy. Kan brukes hos ammende i perorale doser på inntil 1,2 g daglig i kortere perioder (2 uker). Ved intravenøst bruk av metronidazol i doser på 1,5 gram daglig anbefales det et opphold i ammingen på 2–3 timer etter administrasjon for å redusere barnets eksponering via morsmelk.
Penicillin straksreaksjon
PiperacillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
PiperacillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
PiperacillinEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
PiperacillinKan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Amming
PiperacillinKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
+ Metronidazol iv 1,5 g x 1 ladningsdose etterfulgt av
Metronidazol iv 1 g x 1
Penicillin straksreaksjon
CefotaksimPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicilliner eller cefalosporiner skal ikke behandles med cefalosporiner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
CefotaksimIkke-straksallergiske reaksjoner som erytem, makler, papler eller lokalisert kløe ved behandling med penicilliner eller cefalosporiner er ikke kontraindikasjon mot behandling med cefalosporiner. Det gjelder også andre ikke-alvorlige bivirkninger, for eksempel symptomer fra gastrointestinaltraktus.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
CefotaksimEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Metronidazol
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
CefotaksimEldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Metronidazol
Ingen holdepunkter for teratogen effekt i mennesker. Siden det er påvist karsinogent i enkelte dyrearter, anbefaler flere kilder kun forskrivning på streng indikasjon. Peroral/parenteral bruk: Tilbakeholdenhet med bruk av høye doser i første trimester. Lokalbehandling: Ingen kjent risiko ved bruk hos gravide.
Amming
CefotaksimKan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
Metronidazol
Systemisk bruk: Overgang til morsmelk er moderat til høy. Kan brukes hos ammende i perorale doser på inntil 1,2 g daglig i kortere perioder (2 uker). Ved intravenøst bruk av metronidazol i doser på 1,5 gram daglig anbefales det et opphold i ammingen på 2–3 timer etter administrasjon for å redusere barnets eksponering via morsmelk.
+ Gentamicin iv 6 mg/kg x 1
+ Metronidazol iv 1,5 g x 1 ladningsdose etterfulgt av
Metronidazol iv 1 g x 1
Nedsatt nyrefunksjon
GentamicinDet er flere tilstander og faktorer som kan gi økt risiko for utvikling av nyreskade og hvor man bør utvise forsiktighet med med bruk av aminoglykosider.
Kroniske tilstander: Alvorlig kronisk nyresykdom (GFR <30ml/min), høy alder særlig hvis samtidig komorbiditet og polyfarmasi, bruk av nyretoksiske medikamenter eller hos organtransplanterte.
Akutte tilstander: Tegn til betydelig hypovolemi eller sirkulasjonssvikt.
For dosering og konsentrasjonsmåling av gentamicin, se kapittel om dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika.
Klindamycin
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Metronidazol
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
GentamicinGentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.
Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin. Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.
Klindamycin
Ingen holdepunkter for teratogen effekt. Utvis forsiktighet, alternativt antibiotikaum bør vurderes. Tilbakeholdenhet med høye doser og parenteral bruk på grunn av risiko for Clostridioides difficile-assosiert diaré og konsekvenser av dette hos den gravide.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Metronidazol
Ingen holdepunkter for teratogen effekt i mennesker. Siden det er påvist karsinogent i enkelte dyrearter, anbefaler flere kilder kun forskrivning på streng indikasjon. Peroral/parenteral bruk: Tilbakeholdenhet med bruk av høye doser i første trimester. Lokalbehandling: Ingen kjent risiko ved bruk hos gravide.
Amming
GentamicinKan brukes. Liten absorpsjon fra barnets tarmkanal. Risiko for påvirkning av barnet er lav ved bruk av terapeutiske doser.
Klindamycin
Kan brukes. Alternativt antibiotikavalg bør vurderes der det er mulig, da gastrointestinale bivirkninger hos brysternærte barn har blitt rapportert. Brysternærte barn bør observeres for diaré.
Lokalbehandling: Kan brukes.
Metronidazol
Systemisk bruk: Overgang til morsmelk er moderat til høy. Kan brukes hos ammende i perorale doser på inntil 1,2 g daglig i kortere perioder (2 uker). Ved intravenøst bruk av metronidazol i doser på 1,5 gram daglig anbefales det et opphold i ammingen på 2–3 timer etter administrasjon for å redusere barnets eksponering via morsmelk.
Overgang til oral behandling
Nedsatt nyrefunksjon
TrimetoprimEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Gravid
SulfametoksazolDet er ikke holdepunkter for at sulfa-preparater er teratogene hos mennesker. Alternativt antibiotikum bør brukes i tredje trimester på grunn av en teoretisk risiko for hyperbilirubinemi hos nyfødte.
Trimetoprim
Det er ikke holdepunkter for at trimetoprim-preparater er teratogene hos mennesker. Alternativt antibiotikum bør likevel benyttes i første trimester fordi trimetoprim er en folsyreantagonist, og mangel på folsyre kan øke risiko for nevralrørsdefekter.
Amming
SulfametoksazolAnbefales ikke til kvinner som ammer hvis barnet er prematurt og under 4 uker eller har gulsott (på grunn av en teoretisk risiko hyperbilirubinemi).
Trimetoprim
Kan brukes. Overgang til morsmelk er liten.
+ Ciprofloksacin oral 500 mg x 2
Penicillin straksreaksjon
DikloksacillinPasienter som tidligere har hatt sikker straksallergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon) utløst av penicillin skal ikke behandles med penicilliner. Bruk retningslinjens alternative antibiotika. Pasienten bør henvises til allergologisk utredning.
DRESS eller SCAR er sjeldne og alvorlige, ikke-straksallergiske reaksjoner som utgjør kontraindikasjon mot bruk av penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Penicillin bivirkning
DikloksacillinPasienter med ikke-straksallergisk reaksjon er i hovedsak barn eller voksne med erytem, makler, papler og ofte lokalisert kløe. Ved opplysning om tidligere slike reaksjoner bør kliniker under sykehusoppholdet vurdere om penicillinallergi fortsatt er korrekt eller ikke (avskilting).
Bivirkninger av penicilliner er i hovedsak GI-symptomer som kvalme, oppkast og diaré. Pasienter med tidligere bivirkninger av penicilliner kan motta behandling med penicilliner.
Mer om penicillin straksallergi og annen reaksjon på penicillin.
Nedsatt nyrefunksjon
CiprofloksacinEndret dosering. Se OUS tabell for dosering av antiinfektiva ved redusert nyrefunksjon.
Dikloksacillin
Dosering som ved normal nyrefunksjon.
Gravid
CiprofloksacinUtvis forsiktighet, vurder alternativt antibiotikum. Humandata tyder ikke på at kinoloner slik som ofloksacin eller ciprofloksacin er teratogene. Fordi dyrestudier har vist brusk- og skjelettskader etter eksponering for fluorokinoloner, anbefales fortrinnsvis et alternativt antibiotikum.
Dikloksacillin
Kan brukes. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).
Ciprofloksacin bivirkning
CiprofloksacinInhalasjon eller systemisk bruk av ciprofloksacin, ofloksacin og levofloksacin gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren, og økt risiko for alvorlige bivirkninger fra muskler, skjelett og nervesystemet. Se mer på Legemiddelverket sine sider: Behandling med fluorokinoloner gir økt risiko for utposning eller brist i hovedpulsåren og Kinoloner skal kun brukes ved alvorlige infeksjoner.
Amming
CiprofloksacinOvergang til morsmelk er liten til moderat. Ciprofloksacin og ofloksacin har tradisjonelt vært lite brukt til ammende på grunn av bekymringer for negative effekter på ledd, men observasjonsstudier har ikke gitt holdepunkter for slike effekter. Brysternærte barn bør observeres for diaré, trøske og andre gastrointestinale bivirkninger.
Dikloksacillin
Kan brukes. Overgang til morsmelk er minimal.
- Vurderingen av hvorvidt et diabetisk fotsår er infisert samt alvorlighetsgrad krever nøye klinisk vurdering. Tverrfaglige diabetes fotteam er vist å forbedre behandlingsresultatene for slike infeksjoner.
- Empirisk behandling avhenger av alvorlighetsgrad/infeksjonsdybde, varighet og tidligere antibiotikabehandling. Ta hensyn til eventuelle tidligere dyrkningsfunn fra såret.
- Standardbehandling dekker de vanlige grampositive og gramnegative bakterier ved osteomyelitt i diabetisk fot, men ikke pseudomonas eller anaerobe.
- Empirisk dekning mot pseudomonas er vanligvis ikke nødvendig, men kan være aktuelt dersom bakterien er påvist i nylige vevsbiopsier fra såret.
- Empirisk behandling rettet mot anaerobe bakterier er aktuelt særlig ved betydelig ischemi eller abscesser med illeluktende puss.
- Oral empirisk behandling kan være aktuelt ved moderate infeksjoner, men aldri ved alvorlig infeksjon. Oppgitt standard oralt regime dekker ikke pseudomonas eller anaerobe.
- Intravenøs behandling bør pågå til eventuell revaskularisering er utført.
- For dosering og konsentrasjonsmåling av gentamicin, se kapittel om dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika
- Mikrobiologisk prøvetaking:
- Adekvat prøvetaking er svært viktig fordi behandlingen er langvarig, og fordi det som regel går tid før effekt/terapisvikt kan vurderes.
- 2 sett blodkulturer tas hos alle pasienter før oppstart antibiotika
- Det bør tas flere dype prøver av infisert benvev peroperativt, eller om mulig gjennom intakt hud.
- Hos pasienter uten systemisk påvirkning kan antibiotika som oftest avventes til etter at biopsier/peroperative prøver er sikret.
- Dersom pasienten allerede står på antibiotika anbefales denne seponert i 1-2 uker for å sikre adekvat prøvetaking. Eventuell bløtvevsinfeksjon kan behandles ferdig med antibiotika før man seponerer antibiotika.
- Dersom en aseptisk dyp vevsprøve fra såret har vist kun ett patogen (særlig ved gule stafylokokker), kan biopsi unnlates.
- Prøver fra fistler eller åpne sår har liten verdi.
- Ved biopsier bør det også tas prøver til histologi med tanke på differensialdiagnoser samt å sikre at prøven er fra representativt vev. Ved negativ dyrkning av representativt materiale kan sekvensering (16S evt 18S) gi mikrobiologisk diagnose, men ikke opplysninger om resistens.
- Behandling av underliggende faktorer:
- Behandling av osteomyelitt er kompleks og optimal behandling avhenger av en rekke faktorer som bør adresseres så tidlig som mulig i forløpet, blant annet:
- Mikro- og makrovaskulær blodsirkulasjon. Henvisning til karkirurg ved mistanke om perifer arteriell sykdom.
- Annen kompliserende komorbiditet
- Pasientens generelle helsestatus og ønsker for behandlingen
- Omfanget av infisert vev og muligheter for radikalt debridement og rekonstruktiv kirurgi.
- Antibiotikaresistens hos påviste mikrober samt tolerabilitet og interaksjoner som begrenser antibiotikavalg.
- Trykkavlastning og optimalisert glukosekontroll er viktig for tilheling.
- Se også Nasjonal retningslinje for diabetes.
- Hvis det foreligger nekroser kan antibiotika ansees som adjuvant til kirurgisk behandling og forutsetning for kurasjon vil avhenge av radikalt debridement:
- Fjerning av alt nekrotisk vev, fistler og abscesser
- Adekvat håndtering av bendefekt (dødrom) etter revisjon
- Tilfredsstillende vaskularisert bløtvevsdekning
- Behandling av osteomyelitt er kompleks og optimal behandling avhenger av en rekke faktorer som bør adresseres så tidlig som mulig i forløpet, blant annet:
Lenker til nyttige ressurser for klinisk vurdering og mikrobiologisk diagnostikk:
- Håndbok infeksjonsmedisin. Oslo universitetssykehus Ullevål
- Metodebok i Akutt Indremedisin, Infeksjonssykdommer, Helse Bergen.
- Brukerhåndbok i mikrobiologi, Oslo universitetssykehus
- Brukerhåndbok mikrobiologi, St. Olavs hospital
- Laboratoriehåndbok mikrobiologi, Universitetssykehuset Nord-Norge
- Mikrobiologiportalen
Anbefalingene er basert på nordiske og internasjonale retningslinjer for osteomyelitt (Knudsen et al., 2018; Osmon, 2019; Osteomyelitis, 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018) samt for behandling av diabetiske fotsårinfeksjoner (Diabetic foot complications; Benjamin A. Lipsky et al., 2012; B. A. Lipsky et al., 2020; National Institure for Health and Care Excellence, 2019; Weintrob)
Antibiotikavalg:
- S.aureus er dominerende agens også ved osteomyelitt i forbindelse med diabetisk fotinfeksjon. Andre grampositive bakterier som beta-hemolytiske streptokokker, pneumokokker og alfa-hemolytiske streptokokker er også vanlige og vil være dekket av anbefalt standardregime med intravenøs dikloksacillin.
- Gramnegative bakterier opptrer oftere ved osteomyelitt hos pasienter med diabetisk fotinfeksjon og risikoen øker med lengerevarende bløtvevsinfeksjon og tidligere antibiotikabruk. Empirisk dekning mot gramnegative er derfor nødvendig.
- Pseudomonas aeruginosa er mindre vanlig i temperte strøk og i høyinntektsland (Macdonald, Boeckh, Stacey, & Jones, 2021) og svært sjelden ved antibiotikanaive sårinfeksjoner (Hawkins et al., 2022). Rutinemessig empirisk dekning ved milde og moderate infeksjoner er ikke anbefalt (B. A. Lipsky et al., 2020).
- Anaerobes rolle ved diabetisk fotinfeksjon er uklart, men dekning er mest aktuelt ved alvorlige infeksjoner, ved ischemi og ved abscesser med illeluktende puss. (B. A. Lipsky et al., 2020)
- MRSA utgjør kun 1,5% av sårprøver i Norge og i fravær av risikofaktorer for MRSA er empirisk dekning ikke nødvendig (Skov Simonsen, Salvesen Blix, Grave, & Urdahl, 2022).
- Gramnegative bakterier utviser imidlertid ikke ubetydelig resistens mot alle orale antibiotika tilgjengelig i Norge. Eksempelvis viser blodkulturisolater av E.coli og Klebsiella spp. hhv. 25% og 16% resistens mot amoksicillin/klavulansyre, 22% og 12% resistens mot trimetoprim/sulfametoksasol og 10% og 9% resistens mot ciprofloksacin (Skov Simonsen et al., 2022). Selv om dette gjelder blodkulturisolater og ikke sårprøver, illustrerer det at forsøk på å gi fullstendig empirisk dekning mot alle isolater av gramnegative bakterier vil innebære unødig bruk av bredspektrede og resistensdrivende antibiotika og ikke minst hospitalisering av denne store pasientgruppen og er verken mulig eller ønskelig. I stedet understreker det behovet for god prøvetaking ved mistanke om infeksjoner med gramnegative bakterier for å kunne styre antibiotika etter resistens. Lokal epidemiologi og tidligere prøver hos pasienten må også vektlegges ved valg av empirisk antibiotika.
- Det har vært økende oppmerksomhet mot risiko for invalidiserende og potensielt irreversible bivirkninger av systemisk behandling med kinoloner og tilbakeholdenhet er anbefalt. Europeiske legemiddelmyndigheter og Direktoratet for medisinske produkter har utstedt en advarsel om bruk av medikamentet, samt en liste over indikasjoner hvor medikamentet ikke bør benyttes. Ben- og leddinfeksjoner er ikke på denne listen, men varsomhet må likevel utvises ved forskrivning. I de fleste retningslinjer er ciprofloksacin førstevalg som oral behandling ved gramnegativ osteomyelitt, mens i svenske retningslinjer er trimetoprim/sulfametoksasol og ciprofloksacin sidestilt som alternativer (Svenska infektionsläkarföreningen, 2018). Preparatene ansees likeverdige ved gramnegativ osteomyelitt, men vi anbefaler trimetoprim/sulfametoksasol som førstevalg ved følsom mikrobe av økologiske hensyn.
- Mange pasienter med diabetes vil ha nedsatt nyrefunksjon og forsiktighet ved bruk av aminoglykosider er nødvendig. Empiriske regimer med kloksacillin+gentamicin+metronidazol er anbefalt i britiske retningslinjer (Diabetic foot complications; National Institure for Health and Care Excellence, 2019). Bredspektret betalaktam/betalaktamase er førstevalg i svenske retningslinjer (Svenska infektionsläkarföreningen, 2018) og er et alternativ når aminoglykosider ikke kan benyttes.
- Anbefalingene gjelder systemisk antibiotikabehandling. Antibiotika gis også som lokalbehandling tilblandet i ulike komposittmaterialer som tillater høye doser. Omtale av slike løsninger faller utenfor denne retningslinjen.
Behandlingsvarighet
- Det er sprikende anbefalinger for varighet av behandling ved osteomyelitt i sentrale retningslinjer. I nordiske retningslinjer er det lagt på vekt normalisering av infeksjonsparametre (SR, CRP) som kriterium for å avslutte antibiotikabehandling (Knudsen et al., 2018; Svenska infektionsläkarföreningen, 2018). Andre legger vekt på at antibiotika bør fortsette inntil vaskularisert bløtvevsdekning av revidert ben (Osmon, 2019). Et flertall av anbefalingene legger imidlertid opp til at antibiotikabehandling i 6-8 uker etter siste større kirurgiske revisjon er tilstrekkelig. Vi anser derfor antibiotikabehandling i 6 uker ved ukomplisert osteomyelitt for å være adekvat minimumslengde.
Diabetic foot complications. (30.03.2022). [Database]. London: BMJ Best Practice. Hentet 25.04.2022 fra https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/1213?q=Diabetic%20foot%20infections&c=suggested
Hawkins, B. K., Barnard, M., Barber, K. E., Stover, K. R., Cretella, D. A., Wingler, M. J. B., & Wagner, J. L. (2022). Diabetic foot infections: A microbiologic review. Foot (Edinb), 51, 101877.
Knudsen, J., Boel, J., Olsen, B., Benfield, T., Arpi, M., Frimodt-Møller, N., Østergaard, C. (. (2018). Antibiotika - dosering, forholdsregler og behandlingsrekommandationer håndbog. Hovedstadsregionen København: Region Hovedstaden. Hentet fra https://dskm.dk/wp-content/uploads/2018/09/Antibiotika_dosering_forholdsregler_og_behandlingsrekommandationer_h%c3%a5ndbog_regionH_2018.pdf
Lipsky, B. A., Berendt, A. R., Cornia, P. B., Pile, J. C., Peters, E. J. G., Armstrong, D. G., ... Senneville, E. (2012). 2012 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Diabetic Foot Infectionsa. Clinical Infectious Diseases, 54(12), e132-e173.
Lipsky, B. A., Senneville, É., Abbas, Z. G., Aragón-Sánchez, J., Diggle, M., Embil, J. M., ... Peters, E. J. G. (2020). Guidelines on the diagnosis and treatment of foot infection in persons with diabetes (IWGDF 2019 update). Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 36 Suppl 1, e3280.
Macdonald, K. E., Boeckh, S., Stacey, H. J., & Jones, J. D. (2021). The microbiology of diabetic foot infections: a meta-analysis. BMC Infectious Diseases, 21(1), 770.
National Institure for Health and Care Excellence (2019). Diabetic foot problems: prevention and management [NG 19] London: NICE. Hentet fra https://www.nice.org.uk/guidance/ng19/chapter/Recommendations#diabetic-foot-infection
Osmon, D. R. ;. A. (10.05.2019). Osteomyelitis in adults: Treatment. UpToDate [database]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.. Hentet 14.05.2020 fra https://www.uptodate.com/contents/osteomyelitis-in-adults-treatment
Osteomyelitis. (24.05.2018). BMJ Best practice [database]. London: BMJ Publishing group. Hentet 14.05.2020 fra https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/354
Skov Simonsen, G., Salvesen Blix, H., Grave, K., Urdahl, A. M. (. (2022). Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober - rapport 2021 Tromsø: NORM. Hentet fra https://www.fhi.no/contentassets/c183b18ccc4a4005a6b9cfae28c97351/norm-norm-vet-2021.pdf
Svenska infektionsläkarföreningen (2018). Vårdprogram för Led- och skelettinfektioner Østersund: Svenska infektionsläkarföreningen. Hentet fra https://infektion.net/wp-content/uploads/2018/11/2018-vardprogram-led-och-skelettinfektioner-final-2018-11-29.pdf
Weintrob, A. (19.01.2021). Clinical manifestations, diagnosis, and management of diabetic infections of the lower extremities. [Database]. Waltham, MA.: UpToDate, Inc.. Hentet 25.04.2022 fra https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-management-of-diabetic-infections-of-the-lower-extremities?search=diabetic%20foot%20infection%20treatment&source=search_result&selectedTitle=1~55&usage_type=default&display_rank=1#H9
Siste faglige endring: 26. juni 2023