Akutt hematogen osteomyelitt
Indikasjon
Ved akutt hematogen osteomyelitt og spondylodiskitt må empirisk behandling dekke gule stafylokokker og streptokokker, hos septiske pasienter og de med spesielle risikofaktorer også gram negative stavbakterier. Empirisk behandling justeres når dyrkningssvar foreligger. Behandlingen gis i de fleste tilfeller intravenøst de første ukene, evt etterfulgt av peroral behandling. Ved rask/god behandlingsrespons vurderes overgang til peroral behandling ved symptombedring, temperaturfall og CRP fall. Behandlingsvarighet er dårlig definert. Bruk av inflammasjonsmarkører kan være nyttig, og klinisk erfaring tilsier at antibiotika bør kontinueres i uker etter normalisering av CRP.
Behandling
Empirisk standardregime
Kloksacillin iv 2 g x 4. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker.
Empirisk behandling ved mulighet for gramnegative mikrober*
Cefuroksim iv 1,5 g x 3. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker..
eller
Cefotaksim iv 1 g x 3. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker.
Betinget anbefaling for valg av antibiotikum og behandlingsvarighet.
Staphylococcus aureus
Kloksacillin iv 2 g x 4
evt. etterfulgt av dikloksacillin po 1 g x 4
+ evt. probenecid po 1 g x 2. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker.
Lengre behandlingstid ved langsom respons
Sterk anbefaling for valg av antibiotikum. Betinget anbefaling for behandlingsvarighet. Betinget anbefaling for tillegg av probenecid.
Streptococcus spp
Benzylpenicillin iv 1,2 g x 4 i 2-4 uker
evt. etterfulgt av:
Amoksicillin po 750 mg x 3
eller
Fenoksymetylpenicillin po 2 g x 3
+ evt. Probenecid po 1 g x 2 til samlet behandlingstid 4 uker.
Ved penicillion straksallergi (type I)
Klindamycin iv 600-900 mg x 3
etterfulgt av
Klindamycin po 300 mg x 3-4. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker
Rask overgang til peroral behandling ved stabil pasient
Enterobacteriaceae
Cefotaksim iv 1-2 g x 3 i 1-2 uker
eller
Ceftriakson 2 g x 1 i 1-2 uker
etterfulgt av:
Ciprofloksacin po 750 mg x 2 til samlet behandlingstid 6 uker
eller
Trimetoprim/sulfa po 2-3 tbl x 2 til samlet behandlingstid 6 uker
Rask overgang til peroral ciprofloksacin eller trimetoprim/sulfa hos stabil pasient.
Sterk anbefaling for valg av antibiotikum. Betinget anbefaling for behandlingsvarighet.
Aktuelle legemidler
Ved å trykke på virkestoffene finner du tilgjengelige legemidler i Norge med tilhørende preparatomtaler og pakningsvedlegg hos Statens legemiddelverk.
- Amoksicillin (J01CA04)
- Benzylpenicillin (J01CE01)
- Fenoksymetylpenicillin (J01CE02)
- Dikloksacillin (J01CF01)
- Kloksacillin (J01CF02)
- Cefuroksim (J01DC01)
- Cefotaksim (J01DD01)
- Ceftriakson (J01DD04)
- Sulfametoksazol og trimetoprim (J01EE01)
- Klindamycin (J01FF01)
- Ciprofloksacin (J01MA02)
- Probenicid (M04AB01)
Osteomyelitt/spondylodiskitt
Osteomyelitt/ spondylodiskitt krever langvarig antibiotikabehandling. Akutte osteomyelitter har god prognose ved antibiotikabehandling alene og trenger svært sjelden kirurgisk revisjon. Kroniske osteomyelitter sees i all hovedsak som et sekundærfenomen etter traumer, kirurgi eller hud/bløtdelsskader slik som decubitalsår.
Staphylococcus aureus er dominerende agens ved alle former for osteomyelitt. Ved mistanke om osteomyelitt bør antibiotika, så sant pasientens tilstand tillater det, avventes til man har sikret blodkulturer og adekvate mikrobiologiske prøver fra infisert vev (ikke puss/ sekret fra fistelåpninger). Alle billeddiagnostiske modaliteter har lav sensitivitet tidlig i forløpet av akutt osteomyelitt. MR er regnet som viktigste modalitet med høy sensitivitet for osteomyelitt og god framstilling av bløtvev.
Indikasjon for behandling
Antibiotikabehandling er alltid indisert ved verifisert eller mistenkt infeksiøs osteomyelitt. Kirurgisk intervensjon er indisert ved behov for drenering av abscesser, eller revisjon av nekrotisk ben/ eller bløtvev og fremmedmateriale.
Mikrobiologiske prøver må sikres før oppstart med antibiotika (se under), dersom pasientens tilstand tillater det, bør antibiotikabehandling utsettes til etter prøvetaking. I noen tilfeller kan et alternativ være å ta prøver etter minst 5-7 dager "antibiotikapause".
Penetrasjon til benvev av ulike antibiotika varierer sterkt [3]. Betalaktamantibiotika penetrerer dårlig til ben, men problemet overkommes av høye serumkonsentrasjonener ved parenteral behandling. Perorale betalaktamantibiotika har varierende biotilgjengelighet, og er tradisjonelt ikke anbefalt i (initial) behandling av osteomyelitt [4]. Høye perorale doser kombinert med probenicid som forsinker renal utskillelse har imidlertid blitt brukt med god effekt [5-7].
Kinoloner, trimetoprim, klindamycin, fusidin og rifampicin har god biotilgjengelighet og benpenetrasjon, og kan være egnede perorale midler avhengig av agens og resistensforhold; dog bør verken rifampicin, fusidin eller kinoloner brukes i monoterapi ved stafylokokkinfeksjoner pga stor fare for resistensutvikling. Sekvensiell terapi der en kortere intravenøs behandling etterfølges av peroral er også aktuelt.
Kriterier for behandlingsvarighet og indikasjon for skifte fra peroral til intravenøs behandling er imidlertid dårlig definert. Gode kliniske behandlingsstudier mangler, og tradisjonelle anbefalinger er basert på dyrestudier som viser at sterilisering av benvev er en langsom prosess. I kliniske studier er også kriterier for helbredelse og remisjon dårlig definert.
Osteomyelitt er infeksjon i benvev og kan oppstå hematogent, sekundært til kirurgi med eller uten innsetting av fremmedmateriale, og etter traumer, særlig åpne frakturer. Osteomyelitt ved infiserte diabetiske fotsår og leddproteser omtales separat.
Inndelingen av osteomyelitter i akutte og kroniske er forvirrende og noe arbitrær. Litt forenklet forekommer akutte osteomyelitt hovedsaklig epifysenært i lange rørknokler hos barn, hos voksne med intravenøst rusmiddelbruk, hos dialysepasienter, og etter bakteriemi hos pasienter med degenerative og traumatiske skjelettskader eller fremmedlegemer. Spondylodiskitt er den vanligste manifestasjonen hos voksne.
Akutte osteomyelitter har god prognose ved antibiotikabehandling alene og trenger svært sjelden kirurgisk revisjon. Kroniske osteomyelitter sees i all hovedsak som et sekundærfenomen etter traumer, kirurgi eller hud/bløtdelsskader slik som decubitalsår. Risikoen er størst ved innsetting av osteosyntesemateriale og proteser. Kronisk osteomyelitt kan også oppstå ved manglende tilheling / forsinket behandling av akutt osteomyelitt, men dette er sjelden i vår del av verden i dag.
Typiske karakteristika for kronisk osteomyelitt er forekomst av dødt ikke-vaskularisert benvev (sekvester), og fistler mellom ben og hud med kronisk eller intermitterende sekresjon, Det foreligger alltid makroskopisk eller histologisk devitalisert benvev.
Mer formelle klassifikasjonssystemer er foreslått av Cierny/Mader og Lew/Waldvogel. Hos førstnevnte inndeles infeksjonene etter hvilken del av ben som er affisert (medulla, spongiosa, cortex), pasientens fysiologiske status og lokale forhold i infeksjonsområdet, og stadieinndelingen kan gi implikasjoner på hvorvidt infeksjonen kan behandles med antibiotika alene eller trenger kirurgi [1]. Lew og Waldvogel baserer sin inndeling på varighet av sykdom (akutt vs kronisk), infeksjonsmåte (hematogen vs spredning fra nærliggende infeksjon) og om det foreligger vaskulær insuffisiens, men har ingen terapeutiske implikasjoner [2]. Underliggende sykdommer som diabetes, kronisk alkoholisme, nyresvikt og immunsuppresjon øker risikoen for alle undergrupper av osteomyelitt.
Behandling
Empirisk behandling justeres når dyrkningssvar foreligger.
Etiologi
Staphylococcus aureus er dominerende agens ved alle former for osteomyelitt. Ved akutt hematogen osteomyelitt/spondylodiskitt forekommer også betahemolytiske streptokokker, pneumokokker, viridans streptokokker og gramnegative stavbakterier (Enterobacteriaceae og Pseudomonas spp). Etter innsetting av fremmedmateriale er også infeksjon med lavvirulente bakterier, særlig koagulase-negative stafylokokker vanlig. Ved kroniske infeksjoner etter traumer, dekubitalsår eller kirurgi er benvevet kontaminert utenfra, og ulike typer bakterier fra hud- eller tarmflora kan forekomme, ofte i blanding.
Resistensforhold
Gule stafylokokker i Norge er oftest penicillinasedannende (>70%) , mens forekomsten av meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA) er lav. Koagulase-negative stafylokokker er oftest både penicillinasedannende og meticillinresistente slik at betalaktamantibiotika ofte er uegnet i behandlingen. Enterobacteriaceae er i Norge oftest følsomme for 2. og 3. generasjons cefalosporiner og kinoloner, men resistensen er økende. Det er ikke grunnlag for empirisk pseudomonasdekning.
Se også generelt avsnitt om antibiotikaresistens.
Diagnostikk
Ved akutt osteomyelitt/ spondylodiskitt er pasienten oftest preget av bakteriell infeksjon med lokaliserte smerter, feber og forhøyede inflammasjonparametre, men symptomene kan også være milde og vage med betydelig pasient og doktor forsinkelse før diagnose. Ved kronisk osteomyelitt vil smerter og kronisk/intermitterende sekresjon oftest dominere bildet
Mikrobiologi
Ved akutt osteomyelitt/ spondylodiskitt taes alltid blodkulturer. Ved negative blodkulturer er biopsi/aspirater fra infisert ben eller mellomvirvelskiver indisert, og kan gjøres åpent eller under radiologisk veiledning. Materialet må undersøkes mikrobiologisk med direkte mikroskopi, dyrkning med resistensbestemmelse og evt genteknologisk (PCR og sekvensering av 16S RNA). Evt gjøres også mykobakterie-diagnostikk. Histologisk undersøkelse kan være av verdi. Prøver tatt fra fistelåpninger eller i overflaten av sår er i regelen uten verdi da disse områdene oftest er kontaminert med andre mikrober enn de som forårsaker osteomyelitten.
Billeddiagnostikk
Alle billeddiagnostiske modaliteter har lav sensitivitet tidlig i forløpet av akutt osteomyelitt [8]. MR er regnet som viktigste modalitet med høy sensitivitet for osteomyelitt og god framstilling av bløtvev, men også her kan initial undersøkelsen være negativ og bør gjentas etter 1-2 uker ved opprettholdt klinisk mistanke. Skjelettscintigrafi har god sensitivitet men lav oppløselighet. CT kan gi god informasjon om sekvester og bløtvev. Tilbakegang av forandringer med CT/ MR er uegnet som kriterium for å avslutte antibiotikabehandling da forandringene henger etter klinisk tilhelling.
Referanser
- Mader JT, Shirtliff M, Calhoun JH. Staging and staging application in osteomyelitis. Clin Infect Dis 1997;25(6):1303-9.
- Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. New Eng J Med 1997;336(14):999-1007.
- Landersdorfer CB, Bulitta JB, Kinzig M, et al. Penetration of antibacterials into bone: pharmacokinetic, pharmacodynamic and bioanalytical considerations. Clin Pharmacokin 2009;48(2):89-124.
- Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clin Infect Dis 2012;54(3):393-407.
- Hedstrom SA, Kahlmeter G. Dicloxacillin and flucloxacillin twice daily with probenecid in staphylococcal infections. A clinical and pharmakokinetic evaluation. Scand J Inf Dis 1980;12(3):221-5.
- Prober CG, Yeager AS. Use of the serum bactericidal titer to assess the adequacy of oral antibiotic therapy in the treatment of acute hematogenous osteomyelitis. J Pediatrics. 1979;95(1):131-5.
- Hodgin UG, Jr. Antibiotics in the treatment of chronic staphylococcal osteomyelitis. Southern Med J. 1975;68(7):817-23.
- Pineda C, Vargas A, Rodriguez AV. Imaging of osteomyelitis: current concepts. Infect Dis Clinics North Am. 2006;20(4):789-825.
- Conterno LO, da Silva Filho CR. Antibiotics for treating chronic osteomyelitis in adults. Cochrane database of systematic reviews. 2009(3):CD004439.
- Peltola H, Paakkonen M, Kallio P, Kallio MJ. Short- versus long-term antimicrobial treatment for acute hematogenous osteomyelitis of childhood: prospective, randomized trial on 131 culture-positive cases. Ped Inf Dis Journ. 2010;29(12):1123-8.
- Karamanis EM, Matthaiou DK, Moraitis LI, Falagas ME. Fluoroquinolones versus beta-lactam based regimens for the treatment of osteomyelitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Spine. 2008;33(10):E297-304.
- Senneville E, Joulie D, Legout L et al. Outcome and predictors of treatment failure in total hip/knee prosthetic joint infections due to Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2011;53(4):334-40.
- El Helou OC, Berbari EF, Lahr BD et al. Efficacy and safety of rifampin containing regimen for staphylococcal prosthetic joint infections treated with debridement and retention. European Journal of Clinical Microbiology & infectious diseases : official publication of the Eur Soc Clin Microbiol 2010;29(8):961-7.
- Euba G, Murillo O, Fernandez-Sabe N et al. Long-term follow-up trial of oral rifampin-cotrimoxazole combination versus intravenous cloxacillin in treatment of chronic staphylococcal osteomyelitis. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(6):2672-6.
PICO2
P: Pasient med osteomyelitt/spondylodiskitt
I: Antibiotika behandlingslengde
C: Annen behandlingslengde
O: Helbredelse/ remisjon
PICO1
P: Pasient med osteomyelitt/spondylodiskitt
I: Peroral behandling
C: Parenteral behandling
O: Helbredelse/remisjon
GRADE - Kunnskapsoppsummeringer
Generelt mangler gode randomisert, kontrollerte studier på antibiotikabehandling av osteomyelitt, både hva gjelder type antibiotika, parenteral versus peroral behandling, og behandlingslengde. Våre anbefalinger støtter seg blant annet på "Up-to- Date" sin oppsummering og det svenske "Vårdprogram for led-og skelettinfeksjoner", revidert i 2008.
Det foreligger en god, randomisert kontrollert studie for kort versus lang behandling med 2 ulike antibiotika ved akutt hematogen osteomyelitt hos barn [10]. Studien viste ingen forskjeller i utkomme mellom korttids (20 dagers) og langtids (30 dagers) behandling med 2 ulike antibiotika (klindamycin eller 1. generasjons cefalosporin) initialt gitt intravenøst, deretter peroralt. Det er usikkert om resultatene er direkte overførbare til behandling av osteomyelitt for voksne, som erfaringsmessig kan være vanskeligere å behandle. Høyere doser perorale betalaktamantibiotika kombinert med probenecid for å sikre adekvate serumkonsentrasjoner i flere av døgnets timer (lengre T>MIC) er en biologisk plausibel strategi, og noen mindre studier av eldre datoer støtter en slik strategi [5-7].
Ved infeksjon med kinolonfølsomme gramnegative staver kan man gå raskt over til peroral ciprofloksacin som har god absorbsjon og penetrans til benvev og har vist seg likeverdig med intravenøs betalaktamer i flere studier [11].
For kronisk osteomyelitt finnes det en Cochrane review som inkluderte randomiserte/ kvasirandomiserte studier med ulike behandlingsregimer (peroral vs parenteral, kombinasjon parenteral/ peroral versus parenteral) [9]. De perorale midlene brukt i de inkluderte studiene var med ett unntak kinoloner. Forfatterne konkludere med at studiene generelt er små og av lav kvalitet, men at det er grunnlag for å si at peroral behandling er likeverdig med parenteral. Generelt var det færre uønskede hendelser ved bruk av perorale antibiotika. Det ble ikke funnet forskjeller i behandlingseffekt mellom ulike typer antibiotika. En nylig oversiktsartikkel som inkluderte både ikke-randomiserte og randomiserte studier konkluderte med at peroral behandling med medikamenter med høy biotilgjengelighet slik som kinoloner, trimetoprim/sulfa, evt også klindamycin eller doksysyklin er gode alternativer parenteral behandling ved kronisk osteomyelitt [4]. For trimetoprim/sulfa er det grunnlag for å si at høyere doser, dvs 7-8 mg trimetoprim/kg/døgn er nødvendig for tilstrekkelige benkonsentrasjoner [4].
Flere studier tyder på at kombinasjonsbehandling med rifampicin øker behandlingssuksess ved proteseinfeksjoner [12, 13], mens gode studier på osteomyelitt med annet osteosyntesemateriale mangler. I en randomisert studie som inkluderte 40 pasienter med kronisk stafylokokkosteomyelitt hvorav 20 hadde osteosyntesemateriale (ikke proteser) ga peroral kombinasjonbehandling med trimetoprim/sulfa og rifampicin like god helbredelse som intravenøs kloksacillin [14]. Sannsynligvis bør man, pga av fare for økende resistensutvikling, må man være tilbakeholdende med tilleggsbehandling med rifampicin ved osteomyelitt uten fremmedmateriale, men det kan overveies i vanskelige enkelt tilfeller.
Studier vedrørende behandlingsvarighet ved kronisk osteomyelitt er utilstrekkelige, og godt dokumenterte anbefalinger for behandling utover 4-6 uker mangler helt.