19. Antibiotika og graviditet

En rekke infeksjoner utgjør større risiko for mor og barn enn legemidlene som brukes til å behandle infeksjonene. Optimal behandling av infeksjoner er derfor sentralt for helsen til både mor og barn. Likevel må risiko ved den underliggende infeksjonen alltid avveies mot risiko for at behandlingen gir negative effekter på fosteret.

I de fleste tilfellene skal gravide behandles som andre pasienter. Tabellen viser en oversikt over antibiotika og bivirkningsrisiko hos gravide.

Anbefalingene i dette kapittelet baserer seg på en samlet vurdering av foreliggende kunnskap om (reproduksjons)toksisitet og fosterskadelighet fra både dyre- og humane studier. Humane studier er i størst grad observasjonelle. Se referanser.

Farmakokinetikk

Alle antimikrobielle midler passerer i varierende grad via placenta over til fosteret ved systemisk administrasjon. Legemidler med høy fettløselighet, lav molekylstørrelse og lav grad av proteinbinding passerer lettest over placenta.

I graviditeten bidrar flere fysiologiske faktorer til lavere serumkonsentrasjoner av enkelte antibiotika. Endringen opptrer allerede tidlig i svangerskapet, men er spesielt markant i siste del av graviditeten. De viktigste er:

• økt intra- og ekstracellulært væskevolum
• økt nyregjennomstrømning med økt nyre clearance (for eksempel ampicillin og gentamicin)
• økt levermetabolisme med raskere eller langsommere legemiddelomsetning
• nedsatt serum-albumin

Flere antibakterielle midler viser noe lavere serumnivå hos gravide enn hos ikke-gravide kvinner på samme dosering pga. fysiologiske graviditetsforandringer (for eksempel aminopenicilliner). Hos gravide med alvorlige infeksjoner anbefales det derfor å dosere høyt eller hyppigere. For antimikrobielle midler med høy proteinbindingsgrad vil nedsatt serum-albumin gi større andel fritt farmakologisk aktivt legemiddel.

Oversikt over antibiotika og antimykotika og risiko hos gravide ved systemisk administrasjon

+ + Kan benyttes.
+ Kan benyttes. Andrehåndsvalg. Manglende erfaring eller dokumentasjon på sikkerhet hos mennesker/ motstridende epidemiologiske studier/ virkningsmekanisme kan gi grunnlag for tilbakeholdenhet. Når det angis at et preparat er førstehånds- eller andrehåndsvalg, impliserer det at det gjelder i forhold til andre antibiotika (eventuelt antimykotika) som er det aktuelt å behandle infeksjonen med.
- Bør kun brukes på vital indikasjon. Risiko for negativ påvirkning på fosteret er tilstede.

Antibiotika

Penicilliner

Eldre cefalosporiner

Eldre cefalosporiner (1., 2. og 3.generasjon) anses som trygge til bruk i svangerskapet. Gravide har økt eliminasjon, og det er viktig at anbefalt doseringsintervall overholdes for å sikre tilstrekkelig tid > MIC (Minimal Inhibitory Concentration).

Nyere cefalosporiner og kombinasjoner med betalaktamasehemmere (ceftazidim/avibaktam, cefepim, ceftobiprol, ceftarolin, ceftolozan/tazobaktam)

Liten erfaring med bruk til gravide. Prekliniske dyrestudier tyder ikke på fosterskadelige effekter. Kan brukes på streng indikasjon når det ikke fins bedre alternativer.

Makrolider

Andrehåndsvalg i første trimester pga. motstridende funn i observasjonelle studier. Norske data fra Reseptregisteret og Medisinske fødselsregister viste ingen økt risiko for medfødte misdannelsen etter bruk av makrolider i svangerskapet (Romøren 2012).

Nitrofurantoin

Andrehåndsvalg i første trimester pga. motstridende funn i observasjonelle studier. Tilbakeholdenhet med bruke de siste 4 ukene før fødselen på grunn en mulig økt risiko for gulsott og hemolytisk anemi hos nyfødte.  Norske data fra Reseptregisteret og Medisinske fødselsregister viste ingen økt risiko for negative svangerskapsutfall etter bruk av nitrofurantoin i svangerskapet, med unntak av at bruk i løpet av de 30 siste dagene før fødselen var assosiert med 31 % økt risiko for gulsott (Nordeng 2013)

Dapson

Tilbakeholdenhet anbefales på grunn av liten erfaring med bruk hos gravide.

Trimetoprim-sulfa preparater

Det er ikke holdepunkter for teratogene effekter hos mennesker.  Alternativt antibiotikum bør likevel benyttes i første trimester fordi trimetoprim er en folsyreantagonist. Mangel på folsyre kan øke risiko for nevralrørsdefekter. Alternativt antibiotikum bør brukes i tredje trimester fordi det er en teoretisk risiko for hyperbilirubinemi hos nyfødte ved bruk av sulfa-preparater.

Trimetoprim

Det er ikke holdepunkter for at trimetoprim-preparater er teratogene hos mennesker. Alternativt antibiotikum bør likevel benyttes i første trimester fordi trimetoprim er en folsyreantagonist, og mangel på folsyre kan øke risiko for nevralrørsdefekter.

Klindamycin

Det er ikke holdepunkter for teratogene effekter hos mennesker.  Alternativt antibiotikum bør likevel benyttes i første trimester fordi trimetoprim er en folsyreantagonist. Mangel på folsyre kan øke risiko for nevralrørsdefekter. Alternativt antibiotikum bør brukes i tredje trimester fordi det er en teoretisk risiko for hyperbilirubinemi hos nyfødte ved bruk av sulfa-preparater.

Glykopeptider (vankomycin, teikoplanin)

Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Absorberes praktisk talt ikke etter peroral tilførsel. Risiko for ototoksisitet tilsier tilbakeholdenhet i andre og tredje trimester av svangerskapet.

Eldre kinoloner (ciprofloksacin, ofloksacin)

Andrehåndsvalg. Humandata tyder ikke på at kinoloner slik som ofloksacin eller ciprofloksacin er teratogene (Padberg 2014). Fordi det har blitt rapportert om brusk- og skjelettskader etter eksponering for fluorokinoloner i dyrestudier anbefales fortrinnsvis et alternativt antibiotikum.

Nyere kinoloner (moksifloksacin og levofloksacin, begge på registreringsfritak)

Tredjehåndsvalg. Erfaring med bruk av moksifloksacin og levofloksacin hos gravide er svært begrenset. Bør kun brukes på streng indikasjon når det ikke fins andre alternativer, for eksempel moksifloksacin ved bekkeninfeksjon med Mycoplasma genitalium ved penicillinallergi eller resistens mot andre midler, og levofloksacin ved alvorlig legionella-pneumoni.

Karbapenemer (doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem)

Erfaring med bruk hos gravide er begrenset. Tilgjengelige data har ikke gitt grunn for å mistenke økt risiko ved bruk i svangerskapet.

Linezolid

Erfaring med bruk hos gravide er svært sparsom.

Tetracykliner

Til og med 14. svangerskapsuke er tetrasykliner andrehåndsvalg. Doksycyklin bør da foretrekkes på grunn av best dokumentasjonsgrunnlag. Etter 15. svangerskapsuke er tetrasykliner kontraindisert fordi tetrasyklinene inkorporeres i tannemalje (som kan føre til misfarging) og er mistenkt å påvirke beinvev hos det ufødte barnet.

Aminoglykosider

Gentamicin eller tobramycin bør kun brukes ved alvorlige infeksjoner i svangerskapet. Det er ikke påvist økt risiko for strukturelle misdannelser etter bruk av gentamycin eller tobramycin i første trimester.

Aminoglykosider bør unngås i andre og tredje trimester fordi det ikke kan utelukkes at legemiddelet kan påvirke barnets hørsel. Både hørsels- og vestibularisskader har vært rapportert hos barn etter bruk av streptomycin og kanamycin under graviditet. Imidlertid er det ingen rapporter på ototoksisitet etter bruk av gentamicin eller tobramycin.  Risikoen for toksisitet reduseres ved å unngå høy total kumulativ dose, langvarig behandling og samtidig behandling med andre oto- eller nefrotoksiske legemidler. Enkeltdose representerer trolig liten risiko. Kvinnens nyrefunksjon bør overvåkes.

Kolistin

Parenteral bruk bør unngås på grunn av toksisitet og manglende studier på bruk hos gravide. Som inhalasjon: Trolig ingen risiko på grunn av lav systemisk absorbsjon.

Metronidazol

Ingen holdepunkter for teratogen effekt i mennesker. Siden det er påvist karsinogent i enkelte dyrearter, anbefaler flere kilder kun forskrivning på streng indikasjon. Peroral/parenteral bruk: Tilbakeholdenhet med bruk av høye doser i første trimester. Lokalbehandling: Ingen kjent risiko ved bruk hos gravide.

Rifampicin

Tilbakeholdenhet anbefales. Teratogenisitet er påvist i dyrestudier. Enkelte data har tydet på økt risiko for intrauterin død og misdannelser også hos mennesker. Blødninger som følge av hypotrombinemi har vært rapportert hos nyfødte ved bruk i siste del av svangerskapet. Profylakse med vitamin K vil beskytte mot blødningsrisiko. Nytte av bruk må vurderes opp mot risiko.

Antimykotika

Eldre konazoler (Flu-/vori-/itra-/ konazol)

Tilbakeholdenhet med bruk av høye doser konazoler (flukonazol > 300 mg) i første trimester på grunn av mistanke om en liten økt risiko for Fallots tetrade og spontanabort. Ingen risiko forbundet med lokalbehandling.

Nyere konazoler (Posa-/isavu-/ konazol)

Tilbakeholdenhet anbefales på grunn av manglende erfaring med bruk hos gravide.

Amfotericin B

Tilbakeholdenhet anbefales på grunn av liten erfaring med bruk hos gravide.

Kaspofungin

Tilbakeholdenhet anbefales på grunn av manglende erfaring med bruk hos gravide.

Mikafungin /Anidulafungin

Tredjehåndsvalg. Ingen erfaring med bruk hos gravide. Skal derfor kun brukes på streng indikasjon hvis ingen andre antimykotika kan brukes.

Flucytosin

Bør ikke brukes første trimester. Tilbakeholdenhet anbefales i 2. og 3. trimester. Påvist teratogent og embryotoksisk i dyrestudier.

Aciclovir/valaciclovir

Kan brukes. Prospektive studier av gravide eksponert i 1. trimester har ikke gitt holdepunkter for skadelige effekter på fosteret.

Kilder og dokumentasjon

Se også eksterne nettsteder med dokumentasjon og produsent-uavhengig informasjon:

• Graviditet og legemidler, kapittel G7 i Norsk legemiddelhåndbok
• Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) – søk etter besvarte spørsmål om legemidler og amming
• JanusInfo – svensk offentlig nettsted med informasjon om legemidler til gravide og amming
• UKTIS – UK Teratologi informasjonstjeneste

Felleskatalogen vil enkelte ganger angi forskjellige anbefalinger enn produsentnøytrale kilder som Norsk Legemiddelhåndbok og Norsk Elektronisk Legehåndbok. Produsentuavhengige kilder vil i større grad kunne ta hensyn til resultater fra farmakoepidemiologiske studier, og vil kunne anbefale bruk i svangerskapet når disse studiene ikke tyder på økt risiko for negative svangerskapsutfall. Felleskatalogtekstene er imidlertid basert på produsentens godkjente preparatomtaler.

Referanser

• Nordeng S, Nordeng H, Høye S. Bruk av antibiotika i svangerskapet. Tidsskr Nor Laegeforen. 2016;136(4):317-21.
• Padberg S, Wacker E, Meister R, Panse M, Weber-Schoendorfer C, Oppermann, M, Schaefer C. 2014. Observational cohort study of pregnancy outcomes after first-trimester exposure to fluoroquinolones. Antimicrob. Agents Chemother. 58(8): 4392-4398.
• Valg av aminoglykosid til gravide. RELIS database 2012; spm.nr. 1835, RELIS Sør-Øst
• Schaefer, C., Peters, P.W.J., & Miller, R. K. Drugs during pregnancy and lactation: treatment options and risk assessment. 3. utg. Amsterdam: Elsevier; 2014.  
• Sortvik Nilssen L, Nordeng H. G7. Graviditet og legemidler. Norsk Legemiddelhåndbok. Torkild Skjelmerud (red). 2020. www.legemiddelhandboka.no/G7/Graviditet_og_legemidler Romøren M, Lindbæk M, Nordeng H. Pregnancy outcome after gestational exposure to erythromycin - a population-based register study from Norway. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(6):1053-62.
• Nordeng H, Lupattelli A, Romøren M, Koren G. Neonatal outcomes after gestational exposure to nitrofurantoin. Obstet Gynecol. 2013;121(2 Pt1):306-13.

Andre relevante norske retningslinjer

• Nordeng H. Gravide og ammende. I: Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i primærhelsetjenesten. Sist oppdatert juli 2020. Tilgjengelig fra www.antibiotikaiallmennpraksis.no (søkedato: 12.07.2020)
• Nasjonal faglig retningslinje for svangerskapsomsorgen. Statens helsedirektorat, 2018. (Sist oppdatert: 09.012.2019). Tilgjengelig fra https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/svangerskapsomsorgen