Ulcussykdom
Indikasjon for behandling
Absolutte indikasjoner for diagnostikk og behandling av H. pylori er påvist ulcus eller MALT-lymfom i ventrikkelen. Det anbefales også testing av pasienter med påvist atrofisk gastritt, jernmangelanemi med ukjent etiologi, kronisk idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), vitamin B12 mangel med ukjent etiologi og hos førstegradsslektninger til pasienter med ventrikkelkreft.
Eradikasjonsbehandling anbefales i mange internasjonale retningslinjer hos alle pasienter i allmennpraksis med positiv H. pylori test. Denne "test and treat"- strategien anbefales ikke i Norge.
Behandling
Det er viktig å anvende de økologisk mest fornuftige regimer gitt tilnærmet lik H. pylori eradikasjonsrate for alternative valg. Antibiotikaresistens og etterlevelse er viktige faktorer for behandlingsresultatet. Det er viktig å kjenne til den regionale / nasjonale forekomst av resistens. En strategi med gode komplementære regimer ved feilslått første kur er viktig for å sikre stabilt høye eradikasjonstall. Ideelt kan man på bakgrunn av H. pylori dyrkning med resistensbestemmelse individuelt tilpasse den optimale trippelkuren. Ved positiv ureasetest, serologi eller C13 urea pusteprøve, velger man behandlingsregime på empirisk grunnlag ut fra ulike faktorer som kjønn, etnisitet, forventet etterlevelse, evt. medikament interaksjoner. Med de angitte regimer kan forventes en eradikasjonsrate på ca 90 % i områder med relativ lav forekomst av resistens (gjelder spesielt for klaritromycinresistens).
Til kvinner og innvandrere (OAC)
Omeprazol* po 20 mg x 2
+ Amoksicillin po 1 g x 2
+ Klaritromycin po 500 mg x 2
Behandlingsvarighet: 7 dager
*Andre protonpumpehemmere (pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, esomeprazol 20 mg) dosert 2 ganger daglig, kan brukes i stedet for omeprazol.
Til menn (OAM)
Omeprazol* po 20 mg x 2
+ Amoksicillin po 750 mg x 2
+ Metronidazol po 500 mg x 2
Behandlingsvarighet: 10 dager
*Andre protonpumpehemmere (pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, esomeprazol 20 mg) dosert 2 ganger daglig, kan brukes i stedet for omeprazol.
Ved penicillin straksallergi (type 1) (OCM)
Omeprazol* po 20 mg x 2
+ Klaritromycin po 500 mg x 2
+ Metronidazol po 500 mg x 2
Behandlingsvarighet: 7 dager
*Andre protonpumpehemmere (pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, esomeprazol 20 mg) dosert 2 ganger daglig, kan brukes i stedet for omeprazol.
Ved mislykket behandling med førstevalg til kvinner, innvandrere eller ved penicillin straksallergi (OAC eller OCM)
Omeprazol* po 20 mg x 2
+ Vismut mikstur po 15 mg/ml 10 ml x 4
+ Tetrasyklin po 500 mg x 4
+ Metronidazol po 400 mg x 4
Behandlingsvarighet: 10 dager
*Andre protonpumpehemmere (pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, esomeprazol 20 mg) dosert 2 ganger daglig, kan brukes i stedet for omeprazol.
Ved mislykket behandling med førstevalg til menn (OAM)
Omeprazol* po 40 mg x 2
+ Amoksicillin po 1 g x 2
+ Klaritromycin po 500 mg x 2
Behandlingsvarighet: 10 dager
God etterlevelse er en utfordring og samtidig av avgjørende betydning for behandlingsresultatet. Det anbefales å utarbeide egne resepter for de ulike trippelkurer med vedlagt informasjonsskriv. Feilslått behandling hos innvandrere med språkvansker kan gjøre det aktuelt med assistanse fra tolk for forskrivning av nytt behandlingsregime.
Infeksjon i magesekkslimhinnen med Helicobacter pylori er en risikofaktor for utvikling av både ulcus og ventrikkelkreft. H. pyloris rolle i dyspepsi uten ulcus er langt mindre sikker. I Norge er forekomsten av H. pylori fallende og bakterien finnes hos omlag 20-30% av den voksne befolkning.
Man antar at 90% av duodenalsår og 75% av ventrikkelsår er forårsaket av H. pylori, men at bare om lag 5-15% av bærere av H. pylori utvikler ulcus. Andelen H. pylori positive ulcus er synkende. Bruk av acetylsalisylsyre eller NSAID øker risikoen for utvikling av ulcus. Selv etter grundig anamnese er det ikke mulig å skille dyspepsi uten ulcus fra dyspepsi med ulcus.
Resistens
Ved mislykket behandling er det stor risiko for utvikling av resistens for både metronidazol (M-R) og klaritromycin (C-R) om disse midler er brukt. In vitro påvist resistens har ulik betydning for eradikasjonsraten. Ved påvist M-R reduseres effekten av metronidazol-baserte regimer i ulik grad: mest ved OAM (15-20 % reduksjon) og minst ved kvadruppel kur (5-10% reduksjon). Påvist in vitro C-R reduserer dramatisk effekten av klaritromycin-baserte regimer.
Diagnostikk
Standardmetode ved primærdiagnostikk er hurtigureasetest, og – for spesial laboratorier – dyrkning med resistensbestemmelse. Etter behandling anbefales C13 urea pusteprøve. Øvrige metoder er nyttige supplement i enkelte situasjoner
Biopsi-basert diagnostikk
Standard er to biopsier fra ventrikkelens minor side fra angulus. Det suppleres med 1-2 biopsier fra corpus/fundus hvis pasienten står på potent syrehemmer pga bakteriens tendens til proksimal migrasjon ved syrehemming. Ved ulcus ventrikuli skal det også tas biopsier proksimalt.
Hurtigurease test
Positiv test defineres ved fargeomslag innen 1 time. De fleste gastroenterologiske laboratorier i Norge benytter den kommersielt tilgjengelige HUT (HelicotecUT Plus) og mange bruker den som eneste metode. En begrensning ved metoden er at sensitiviteten faller ved samtidig bruk av syrehemmer og for pasienter med øvre GI blødning.
Dyrkning
Dedikerte laboratorier har dyrkning som standardmetode også ved primærdiagnostikk. Biopsiene sendes på eget PORT-PYL transportmedium (holdbarhet flere døgn). Nye dyrkningsmedier har forkortet inkubasjonstiden – skålene står opptil 7 dager, men de fleste blir positive etter 3 dager. Antibiotikaresistens (metronidazol og klaritromycin) påvises ved E test. Dyrkning med resistensbestemmelse gjør det mulig å skreddersy den antatt mest optimale behandling for den enkelte pasient. Etter mislykket behandling med en eller flere kurer vil dette være et enda viktigere hjelpemiddel.
Histologi
I enkelte tilfeller tas også biopsi til histologi, for eksempel ved ulcus ventriculi, for å utelukke malignitet. For gastritt klassifikasjon er det nødvendig med biopsier fra antrum og corpus. Snittene farges med standard hematoxylin-eosin for gastritt klassifikasjon. Immunhistokjemi benyttes for påvisning av H. pylori lignende strukturer og regnes som en meget sensitiv metode.
Non-invasiv diagnostikk
C13 urea pusteprøve
Rutinemessig tas pusteprøve 2-3 måneder etter gjennomført behandling. Ved komplisert ulcussykdom er skopi nødvendig for påvisning av ulcustilheling. I enkelte tilfeller brukes også pusteprøve før behandling når biopsitaking er kontraindisert og serologi ikke gir sikker avklaring av H. pylori status. Ved C13 pusteprøve har man god kontroll med selve testsituasjonen, man får opplysninger om behandlingen ble oppskriftsmessig gjennomført og kan aktivt spørre pasienten om han/hun bruker medikamenter som kan innvirke på testresultatet. Disse faktorer favoriserer bruk av C13 pusteprøve fremfor antigentest i feces som kontrollmetode.
Serologi
Mange benytter IgG anti-HP serologi (Pyloriset EIA-G III - Orion Diagnostica). Cut-off titer for positiv prøve er 20 Units. Serologi har en viktig plass i primærdiagnostikken spesielt der biopsi er kontraindisert og C13 pusteprøve er mindre sensitiv (ved pågående potent syrehemmer). Den positive prediktive verdi av serologitesten er meget god i en populasjon av ulcuspasienter med høy forekomst av H. pylori. Som kontroll etter terapi er serologi et alternativ der oppmøte til pusteprøve er vanskelig å få til eller der seponering av potent syrehemmer er umulig (krever utgangsprøve før behandling for sammenligning av titer).
HP antigen test i feces
Monoklonal antigentest er en anerkjent non-invasiv metode for påvisning av HP antigen i feces og brukes som kontrollmetode etter trippelkur, som et alternativ til C13 pusteprøve. Den regnes som nøyaktig og sammenlignbar med C13 pusteprøve. Mulige feilkilder for antigentesten er, som ved pusteprøve, samtidig bruk av potent syrehemmer (som må seponeres 2 uker før). Ved diaretilstander er det også fare for falsk negativ prøve.
Referanser
- Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011;377:905-13.
- Lerang F, Moum B, Mowinckel P, et al. Accuracy of seven different tests for the diagnosis of Helicobacter pylori infection and the impact of H2-receptor antagonists on test results. Scand J Gastroenterol 1998;33:364-9.
- Lerang F, Haug JB, Moum B, et al. Accuracy of IgG serology and other tests in confirming Helicobacter pylori eradication. Scand J Gastroenterol 1998;33:710-5.
- Lerang F. Helicobacter pylori infection and peptic ulcer disease - evaluation of diagnostic methods and treatment regimens: a prospective study in the County of Østfold 1993-1997. Fredrikstad; Oslo: Department of Internal Medicine, The Hospital of Østfold; University of Oslo;1998.
- Lerang F, Moum B, Haug JB, et al. Highly effective twice-daily triple therapies for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer disease: does in vitro metronidazole resistance have any clinical relevance? Am J Gastroenterol 1997;92:248-53.
- Megraud F, Lehours P. Helicobacter pylori detection and antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Rev 2007;20:280-322.
- De Francesco V, Giorgio F, Hassan C, et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review. J Gastrointestin Liver Dis 2010;19:409-14.
- Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:772-81.
- Bytzer P, Dahlerup JF, Eriksen JR, et al. Diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection. Dan Med Bull 2011;58: C4271.
- Rokkas T, Sechopoulos P, Robotis I, et al. Cumulative H. pylori eradication rates in clinical practice by adopting first and second-line regimens proposed by the Maastricht III consensus and a third-line empirical regimen. Am J Gastroenterol 2009;104:21-5.
- Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167-80.
- Gisbert JP, Pajares JM. Attitude facing a patient suffering from Helicobacter pylori infection resistant to a triple therapy. Rev Esp Enferm Dig 2003;95:220,8, 210-19.
- Lerang F, Moum B, Haug JB, et al. Highly effective second-line anti-Helicobacter pylori therapy in patients with previously failed metronidazole-based therapy. Scand J Gastroenterol 1997;32:1209-14.
- Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010;59:1143-53.
- Gisbert JP, Calvet X, O'Connor A, et al. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: a critical review. J Clin Gastroenterol 2010;44:313-25.
- Hsu PI, Wu DC, Wu JY, et al. Modified sequential Helicobacter pylori therapy: proton pump inhibitor and amoxicillin for 14 days with clarithromycin and metronidazole added as a quadruple (hybrid) therapy for the final 7 days. Helicobacter 2011;16:139-45.
- Gisbert JP, Calvet X. Review article: non-bismuth quadruple (concomitant) therapy for eradication of Helicobater pylori. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:604-17.
- Berning M, Krasz S, Miehlke S. Should quinolones come first in Helicobacter pylori therapy? Therap Adv Gastroenterol 2011;4:103-14.
- Miehlke S, Schneider-Brachert W, Kirsch C, et al. One-week once-daily triple therapy with esomeprazole, moxifloxacin, and rifabutin for eradication of persistent Helicobacter pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin. Helicobacter 2008;13:69-74.
Diagnostikk
I en norsk studie ble påvist 93% sensitivitet ved dyrkning og for serologi, 99% sensitivitet og 91% spesifisitet [2]. I et annet materiale fant man i 85% av totalt 1 556 positive serologi tester et høyt IgG titer > 70 Units. Ved kontrollprøve 4-6 måneder etter behandling indikerte minst 40% IgG titerfall vellykket HP eradikasjon med stor nøyaktighet [3].
Resistens
Den kliniske betydning av antibiotika resistens i behandlingen av H. pylori infeksjon er undersøkt i et norsk materiale fra 1998 [4]. En multisenter studie som inkluderte 231 pasienter hadde 30% metronidazol resistente (M-R) stammer mens ingen var klaritromycin resistente (C-R) [5]. I et ikke-publisert 10 års materiale (1999-2008) fra Østfold med over 1600 pasienter med dyrkningspositiv prøve påvises uendret 30% M-R og økende 4% C-R for etniske nordmenn . Tilsvarende er tallene for innvandrere 50% M-R og 8% C-R. I gruppen av pasienter med tidligere feilslått kur var forekomst av M-R 73% og C-R 31% (Paulsen og Lerang 2012). Kvinner har høyere forekomst av M-R enn menn [4,6,7]. I flere europeiske land med høyt forbruk av makrolider er det nå påvist 15-40% C-R og følgelig dårligere effekt av de tidligere foretrukne trippelkurene OAC og OCM [1,7]. Data fra Østfold viser at vi i Norge står i en særstilling sammen med noen få andre land (Sverige, Finland, Nederland) hva gjelder H. pylori antibiotikaresistens, og det muliggjør fortsatt effektiv H. pylori behandling med økologisk attraktive regimer.
Indikasjon for behandling
"Test and treat" strategien har spesielt vært anbefalt i områder av verden der H pylori er vanlig [8,9]. En slik strategi har vært kontroversiell i fagmiljøet i Norge. Mye tyder på at fagmiljøet i Norge har vært på glid mot en mer liberal holdning til testing og behandling av H pylori og ikke kun å være begrenset til pasienter med ulcussykdom. I en nylig utarbeidet veileder for allmennpraksis "Dyspepsi og Helicobacter pylori infeksjon" ved Vandvik og Fetveit anbefales ikke "test and treat" som førstevalg i primærhelsetjenesten på grunn av fallende forekomst av H. pylori infeksjon hos yngre personer med dyspepsi og på grunn av faren for økt antibiotikabruk og resistensutvikling som denne strategien kan medføre.
Behandling
Det anbefales ved mislykket OAC kur vismut kvadruppelkur i andre runde. Herved introduseres tre nye anti-HP medikamenter. Et bevisst valg av såkalte komplementære regimer har også av andre blitt fremholdt som en fornuftig strategi [10-12]. Forsterket OAC velges etter mislykket OAM [13]. Her dobles PPI dosen for å optimalisere den pH avhengige effekt til både amoksicillin og klaritromycin. Amoksicillin kan trygt gis på nytt da det ikke ses resistente H. pylori stammer for dette medikamentet (det samme gjelder for tetrasyklin). OAM kuren er ikke anbefalt i nyere internasjonale retningslinjer, men i Norge (Østfold) kan vi dokumentere en stabil høy eradikasjonsfrekvens med denne kur. I et ikke-publisert 10 års materiale (1999-2008) fra Østfold var effekten av regime 1 (OAC) 90,2% (370/410) og av regime 2 (OAM) 89,6% (232/259) [Paulsen og Lerang 2012]. Og ytterst få pasienter har hatt behov for tre behandlinger.
I land med høy forekomst av resistens og dårligere effekt av standardterapi er ulike alternativer utprøvd. David Graham gir en oversikt over disse regimer [14]. Såkalt sekvensterapi består av PPI pluss amoksicillin i 5 dager etterfulgt av 5 dager med PPI pluss klaritromycin og metronidazol [15]. Hybrid sekvensterapi består av PPI og amoxicillin i 5-7 dager etterfulgt av 5-7 dager med PPI, amoksicillin, klaritromycin og metronidazol [16]. PPI-basert kvadruppelkur består av PPI, amoksicillin, klaritromycin og metronidazol og alle medikamenter gis samtidig i 7-10 dager [17]. Likedan er en kombinasjon av PPI , amoksicillin og 2. generasjons kinolon preparat (levofloksacin / moksifloksacin) i 7-10 dager også utprøvd i land med høy klaritromycin resistens [18]. Kinoloner er imidlertid, i likhet med makrolider, lite økologisk attraktive med sterk tendens til utvikling av resistente H. pylori stammer. Endelig er 7 dager rifabutin (anti-Tbc preparat), moksifloksacin og PPI forsøkt i land med kombinert høy forekomst av M-R og C-R [19].