Clostridium difficile-infeksjon
Indikasjon for behandling
- Mange pasienter med mild sykdom responderer på seponering av utløsende antibiotikabehandling. Hvis diaréen forsvinner i løpet av få dager foreligger ikke indikasjon for antibiotika behandling, men pasienten bør følges nøye og behandlingsindikasjon revurderes ved forverring eller manglende respons. Behandlingsrespons kan vanligvis først vurderes etter flere dager [2-3]. Bruk av stoppende midler er kontraindisert [6,7].
- Moderat sykdom: Det foreligger indikasjon for spesifikk peroral antibiotikabehandling ved tillegg av feber og dårlig/påvirket allmenntilstand, ved alvorlig forløp/sykdom og om utløsende antibiotika ikke kan seponeres. Tilstanden klassifiseres som alvorlig ved betydelig komorbiditet og/eller innleggelse i intensiv avdeling [6,7].
- Alvorlig sykdom: Kolektomi er indisert når det foreligger perforasjon, ved alvorlig sykdom med systemisk inflammasjon og forverring tross antibiotika, ved toksisk megacolon og ileus. Kolektomi bør utføres før tilstanden blir kritisk, serum laktat kan for eksempel brukes som markør (> 5 mmol/L) [6].
Behandling
Seponer alltid utløsende antibiotika om mulig!
Ved moderat sykdom
Standardregime
- Metronidazol po 250 mg x 4 eller 500 mg x 3 i 10 dager
eller - Vankomycin po 125 mg x 4 i 10 dager
Betinget anbefaling for valg av antibiotikum.
Ved alvorlig sykdom
Standardregime
Vankomycin po 125 mg x 4 i 10-14 dager
Betinget anbefaling for valg av antibiotikum.
Alternativt regime hvis peroral behandling ikke er mulig
Metronidazol iv 500 mg x 3 i 10 dager
+ Vankomycin 500 mg i 500 ml fysiologisk saltvann: Kolon enema x 2-4 og/eller 500 mg i nasogastrisk sonde i 10 dager
Residiv
Ved residiv (ca. 20 % av pasienten) gis ny antibiotikakur med metronidazol eventuelt skifte til vankomycin. Teikoplanin har god effekt, men brukes lite [3]. Nedtrappende regimer/puls terapi er beskrevet. Fidaksomicin er et nylig registrert preparat som kan være et bedre alternativ enn vankomycin ved residiv [11]. Fusidin og bacitracin anses som sekundærmidler.
Annen behandling ved gjentatte residiv
Instillasjon av homolog feces, for eksempel fra famile, har vært anvendt med hell i flere serier [11]. Det foreligger imidlertid ikke godt designede studier som kan anbefale den beste praksis.
Aktuelle legemidler
Clostridium difficile assosiert diaré (CDAD), C. difficile assosiert kolitt og psedomenbranøs kolitt omtales ofte samlet som C. difficile infeksjon (CDI). Det er økende forekomst av CDI internasjonalt [1]. Symptomene kan variere fra mild diaré til fulminant kolitt med toksisk megacolon. Pasienter med pseudomembranøs kolitt har påvirket allmenntilstand, ofte feber, abdominalsmerter og leukocytose. Forløpet kan være alvorIig, særlig hos eldre og pasienter med komorbiditet.
Etiologi
Clostridium difficile anses som mikrobiologisk etiologi til 20-30% av av tilfeller av antibiotika-assosiert diarre, 50-70 % av antibiotika- assosiert kolitt og > 90% av tilfeller av antibiotika-assosiert pseudomembranøs kolitt. Mindre enn 5% av friske voksne er asymptomatiske bærere av C. difficile i colon. Normalt er disse i likevekt med andre bakterier i tarmen, men bruk av antibiotika, spesielt bredspektrede antibiotika som klindamycin, kinoloner, kefalosporiner og karbapenemer kan føre til endringer av tarmens normale bakterieflora med overvekst av toksinproduserende C. difficile [2]. Typisk oppstår den 4-10 dager etter påbegynt antibiotikabehandling, men kan ses opp til tre måneder etter avsluttet antibiotikabehandling.
Viktigste risikofaktorer er bruk av antibiotika, alder og lengde på sykehusopphold. Ses en sjelden gang ved bruk av syrepumpehemmere, ved inflammatoriske tarmsykdommer, immunsvekkelse, annen komorbiditet og langt sykehusopphold uten kjent forutgående antibiotikabruk. I 2002 ble det påvist en hypervirulent stamme, C. difficile NAP1/BI/027 i Canada, som siden har spredt seg og gitt opphav til utbrudd. Stammen er tilsynelatende mere virulent, produserer mer toksin enn andre stammer, samt i tillegg et binært toksin. Denne stammen har vært assosiert med bruk av fluorokinoloner og gir et mer alvorlig forløp med økt mortalitet, spesielt hos eldre [3].
Resistensforhold
Det er ikke observert metronidazol-resistente C. difficile i Norge, men systematisk overvåking pågår ikke per dags dato og kun en mindre andel av diagnostikken inkluderer dyrkning. Nedsatt følsomhet for metronidazol er beskrevet i Europa [4], men den kliniske betydning av dette er uklar.
Diagnostikk
Toxin A/B test alene har lav positiv prediktiv verdi (~ 50%), men høy negativ prediktiv verdi. Det anbefales at avføring undersøkes med en sensitiv test for tilstedeværelse av clostridier (GDH) - dersom laboratoriet har tatt i bruk denne testen - og hvis positiv, deretter med toksin A/B test [10]. En sensitiv PCR er sannsynligvis et like godt alternativ [5]. Ved positiv screening anbefales dyrkning av avføring for C. difficile. Ved sterk mistanke om CDI, men negativ GDH test, kan det gjøres endoskopi med biopsi [5].
NB! Det skal ikke tas kontroll av toksiner etter avsluttet behandling. I særskilte tilfeller kan det dog være aktuelt å utføre dyrkning.
Profylakse og smittevern
Unngå unødvendig bruk av antibiotika, vurder behandlingslengde spesielt for bredspektrede antibiotika. Restriksjoner på bruk av bredspektrede antibiotika (og gjennomføring av antibiotika kontrollprogrammer) reduserer forekomsten av CDI [8].
Effekten av probiotika er ikke helt avklart, men etterhvert er kommet data som gir holdepunkt for at slike midler trolig bør vurderes brukt som primærprofylakse hos pasienter som får antibiotika [9, 10].
Alle pasienter med mistanke om og/eller verifisert CDI skal isoleres med kontaktsmitteregime på enerom med eget WC. Nasjonale retningslinjer for smittevern er publisert (Isoleringsveilederen (PDF), www.fhi.no).
Referanser
- Pepin J, Valiquette L, Alary M-E et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. Can Med Assoc Journal 2004;171(5):466-72.
- Warny M, Pepin J, Fang A et al. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet 2005;366(9491):1079-84.
- Fekety R, Shah AB. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile colitis. JAMA1993;269(1):71-5.
- Baines SD O‚Connor R, Freeman J et al. Emergence of reduced susceptibility to metronidazole in Clostridium difficile. J Antimicrob Chemother 2008;62(5):1046-52.
- Sandven P, Steinbakk M, Bjørnholt JV et al. Anaerob diagnostikk. Strategirapport 23, 2009. www.fhi.no (PDF) (sist aksessert 03.05.2013).
- Bauer MP, Kuijper EJ, Van Dissel JT. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): Treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009;15(12):1067-79.
- Nelson RL, Philippa K, Hayley L et al. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2011. Issue 9. Art. No.: CD004610.
- Fowler S, Webber A, Cooper BS et al. Successful use of feedback to improve antibiotic prescribing and reduce Clostridium difficile infection: a controlled interrupted time series. J Antimicrob Chemother 2007;59(5):990-5.
- Goldenberg JZ, Ma SSY, Saxton JD et al. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2013; Issue 1. Art. No.: CD004611.
- Bradley C, Johnston SM, Goldenberg JZ et al. Probiotics for the Prevention of Clostridium difficile–Associated Diarrhea: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Int Med 2012;157:878-888.
- Louie T J, Miller MA, Mullane KM et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. New Eng J Med 2011; 364:422-431.
- van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp N et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013;368:407-15.
Clostridium difficile infeksjoner er et økende problem som hovedsakelig skyldes bruk av bredspektrede antibiotika. Fra 2002 er det tilkommet nye hypervirulente stammer som medfører økt dødelighet og sykelighet. Diagnosen stilles ved påvisning av toksinproduserende C. difficile evt. dyrkning og genotyping av stammene. Formålet med behandling er klinisk bedring/helbredelse og forebygging av spredning av C. difficile til andre pasienter, slik at valgt antibiotikabehandling bør medføre både symptomatisk og bakteriologisk helbredelse. En anbefaling som dekker begge kan ikke gis, fordi aktuelle studier både har for lite antall inkluderte pasienter og stor risiko for bias spesielt som følge av drop-outs og loss to follow-up.
Det er usikkert om mild CDAD/CDI bør behandles med antibiotika, symptomene forsvinner oftest når utløsende antibiotika seponeres. Seponering av antibiotika bør om mulig alltid iverksettes uavhengig av alvorlighetsgrad. Det foreligger lite evidens for behandlingen av alvorlig sykdom, da denne pasientgruppe er ekskludert i studier.
Det foreligger kun én placebokontrollert studie for vankomycin. De fleste studier sammenligner behandling mellom vankomycin og komparator (metronidazol/fusidin/nitoxanid/rifamixin) uten at det er påvist statistisk signifikante forskjeller. Teikoplanin kan dog representere et unntak, men er et lite aktuellt middel. Metronidazol og vankomycin i er likeverdige behandlingsalternativ når antibiotika skjønnes nødvendig, vankomycin bør muligens foretrekkes ved alvorligere tilstander. Det er uklarhet om dosering og behandlingslengde, høyere dose og lengre behandlingstid kan forsvares ved alvorlig sykdom. Metronidazol bør være førstevalg av økologiske hensyn, tross manglende dokumentasjon. Ved residiv, ny kur med metronidazol, vankomycin eller fidaxomicin. Ved andre/fler-gangs residiv kan nedtrappende doser/pulsbehandling eller fecesinstillasjon forsøkes. En randomisert studie fant signifikant bedre effekt på residiv av CDI ved duodenal installasjon av donor feces enn ved bruk av vankomycin [12].
Nye preparater som fidaxomicin (Dificlir) har ikke funnet sin endelige plass i behandlingen ennå, men gir muligens mindre residivtendens enn vankomycin [11]. Ytterligere studier av antibiotikabehandling og øvrige behandlingsalternativer for CDI er påkrevet.
Forekomsten av CDI kan/bør kunne reduseres med antibiotika kontrollprogrammer og en restriktiv bruk av bredspektrede antibiotika. Pasientene skal kontaktsmitteisoleres så lenge det foreligger diaré og god håndhygiene (inkl. hanskebruk) er viktigste enkelt tiltak. Ved utbrudd er brede sykehushygieniske tiltak nødvendige.
Effekten av probiotika er ikke endelig avklart, men midlene har trolig en verdi hos pasienter som gis antibiotika og som har risikofaktorer for CDI [9]. Saccaromyces boulardii er vist å kunne redusere residiv av CDAD hvis det gis ved samtidig antibiotikabehandling, RR 0,59 (CI 0,41-0,85) [6]. Andre probiotika kan muligens også redusere risikoen for antibiotika-assosiert diaré (RR 0,43, CI 0,31-58) [7]. En stor metaanalyse av RCTs som har undersøkt probiotika gitt til pasienter som får antibiotika finner en reduksjon av CDI på hele 66% (RR 0.34, 95% CI 0,24 til 0,49) [10]. I en nylig publisert Cochrane-analyse av 23 RCTs som inkluderte tilsammen 4213 pasienter, konkluderes med at det foreligger moderat grad av evidens for effekt av probiotika som profylaktikum mot CDI [9].